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Gastroenterology | 马延磊团队解析结直肠癌中菌群互作新机制，普拉梭菌经色氨酸代谢拮抗脆弱拟杆菌促癌效应

03月18日

来源：BioArtMED

肠道菌群失衡被广泛认为与结直肠癌（CRC）的发生发展密切相关。然而，肠道中有益菌与致病菌之间的“攻防战”如何展开，其胜负又通过何种机制影响肿瘤演进，长期以来仍是未解之谜。

近日，复旦大学附属肿瘤医院马延磊教授团队在Gastroenterology在线发表题为Revealing the Antagonistic Interactions of Faecalibacteriumprausnitzii and Bacteroides fragilis in Colorectal Cancer 的研究论文。该研究揭示了肠道核心共生菌普拉梭菌（F. prausnitzii）可通过其特异性代谢酶，将膳食色氨酸转化为活性代谢物吡啶甲酸（PIA），进而显著抑制产肠毒素型脆弱拟杆菌（ETBF）诱导的宿主基因TCERG1与CKAP2的异常表达，并有效阻滞结直肠癌的进程。

失衡图谱：此消彼长的两种菌群

该研究从255名结直肠癌患者与185名健康对照者的粪便样本入手，通过宏基因组与代谢组学联合分析，描绘出癌症背景下肠道微生态的失衡图景。数据显示，患者肠道内一种关键产丁酸盐益生菌——普拉梭菌（F. prausnitzii）——丰度显著下降；而与此相对，与肿瘤密切相关的条件致病菌脆弱拟杆菌（B. fragilis）则呈富集状态。进一步的菌株分型证实，CRC 患者中占主导的为毒性更强的产肠毒素型脆弱拟杆菌（ETBF）。体外实验表明，将ETBF与患者来源的结直肠癌类器官共培养，可显著增强类器官的存活能力；而添加普拉梭菌的培养上清液则能有效抑制其生长。这一对比鲜明地提示，两种细菌在肿瘤调控中扮演着截然相反的角色。

代谢揭秘：色氨酸如何变身抑癌分子

为揭示这一现象的分子机制，研究者将目光投向两种细菌关联的代谢物。代谢组学分析发现一条关键线索：与健康人群相比，结直肠癌患者粪便中色氨酸水平升高，而其下游代谢产物——吡啶甲酸（Picolinic Acid, PIA）——却显著减少。普拉梭菌的丰度与PIA水平呈现明显正相关。后续生化与功能实验证实，普拉梭菌可通过代谢酶ACMSD将饮食中的色氨酸转化为PIA。在培养基中添加色氨酸可显著提高PIA的生成量，而抑制ACMSD酶活性则会阻断这一转化过程。这表明，普拉梭菌的减少直接导致抑癌代谢物PIA的供应不足。

基因战场：PIA拆除致癌程序

那么，PIA如何对抗ETBF的促癌效应？该团队对62对结直肠癌组织及其配对癌旁组织进行了外显子和转录组测序，发现了两个关键宿主基因：TCERG1与CKAP2。数据显示，这两个基因在肿瘤组织中表达升高，并与肿瘤低分化及复发风险正相关。更重要的是，它们的表达水平与ETBF丰度呈正相关，却与PIA水平负相关。体外实验进一步佐证：ETBF处理可上调TCERG1和CKAP2的表达，使癌细胞具备更强的凋亡抵抗能力；但若同时加入普拉梭菌上清液或纯化的PIA，ETBF的促癌效应则被逆转。敲低这两个基因也能模拟PIA的抗癌作用。这提示，PIA的核心机制正是通过下调促癌基因TCERG1和CKAP2，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

通向精准营养疗法：色氨酸饮食的抗癌潜能

如果普拉梭菌能将色氨酸转化为PIA，那么增加色氨酸的摄入是否可增强这种保护效应？该研究团队在小鼠模型中验证了这一假设。在无菌小鼠中，单次灌胃ETBF显著促进化学诱导的结直肠肿瘤发生；而同时给予富含色氨酸的饮食，则可明显抑制ETBF的促癌效应。进一步分析显示，色氨酸富集饮食显著提升了小鼠血清中的PIA水平。更重要的是，这一保护作用依赖普拉梭菌及其ACMSD酶——若同时使用ACMSD抑制剂阻断PIA生成，色氨酸饮食的抗癌效果随之消失。

总之，该研究揭示了一条“膳食成分—有益菌代谢—宿主基因调控”的完整链条，不仅完善了肠道菌群失衡介导结直肠癌发生发展的理论体系，也为基于精准食疗的结直肠癌辅助干预提供了新靶点。值得注意的是，该研究还强调：不同肿瘤类器官对PIA的敏感性存在差异，提示未来相关干预策略需走向个体化。

复旦大学附属肿瘤医院马延磊教授为本文唯一通讯作者，孔程博士和金宇焘博士为共同第一作者。

文章链接：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2025.12.030

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-as

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