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【前沿速递】多发性骨髓瘤治疗进展：Mezigdomide协同机制、维奈克拉耐药特征与虚弱患者的免疫抑制管理

02月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）的治疗策略正在向更高效和更精准的方向发展。近期，血液学领域多项重要研究发表，涉及RRMM新药联合机制、t(11;14)亚型分子分层以及虚弱人群的去激素治疗策略。本期【肿瘤资讯】解读三项最新进展，探讨MM治疗的优化路径。

新一代CELMoD药物 Mezigdomide：与硼替佐米联用的协同机制

在免疫调节剂（IMiDs）耐药的背景下，新一代Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）Mezigdomide（MEZI）受到关注。既往临床数据已显示MEZI在RRMM中的疗效，但其与蛋白酶体抑制剂（PIs）硼替佐米（BTZ）联合的具体作用机制尚需明确。近期发表在 Blood Neoplasia 上的一项研究，解析了 Mezigdomide + 硼替佐米 + 地塞米松（MEZI/BTZ/DEX）三药方案的药效学机制¹。
理论上，蛋白酶体抑制剂可能会阻碍IMiDs/CELMoDs依赖的底物蛋白酶体降解。然而研究显示，MEZI具有极高的CRBN结合亲和力，即便在BTZ存在的情况下，仍能诱导Ikaros和Aiolos的快速、深度降解，且在实验条件下降解动力学和深度优于泊马度胺（Pomalidomide）。

在细胞周期调控方面，研究发现MEZI与BTZ联合使用具有显著的协同效应。MEZI单药主要诱导G0/G1期阻滞，而BTZ单药主要导致G2/M期阻滞。两者联合使用时，导致细胞在G0/G1和G2/M期均发生显著停滞，进而诱导更强烈的细胞凋亡。这种机制上的互补在体内实验中得到了验证，在来那度胺耐药的异种移植模型及免疫功能健全的同基因小鼠模型中，MEZI/BTZ/DEX组的肿瘤抑制效果和生存获益（OS）均优于POM/BTZ/DEX组。

临床启示

该研究阐明了MEZI联合PIs治疗RRMM的生物学基础。Mezigdomide独特的药效动力学特性使其在联合方案中显示出良好的抗肿瘤活性。

t(11;14)多发性骨髓瘤对维奈克拉的耐药机制研究

维奈克拉（Venetoclax）是针对t(11;14)型MM的重要药物，但临床中仍有部分患者出现原发耐药或早期复发。近期发表于 Blood 的一项基因组学研究分析了BCL-2抑制剂疗效的影响因素²。研究者通过对34例接受维奈克拉治疗的t(11;14)患者进行全基因组/全外显子测序（WGS/WES），并结合RNA-seq验证，分析了维奈克拉的耐药特征。

研究首先发现，RAS通路突变（NRAS, KRAS, BRAF）与原发耐药密切相关。数据显示，携带RAS突变的患者，中位PFS仅为6个月，而野生型患者长达23个月（P<0.001）。机制上，RAS激活改变了BCL-2家族蛋白的依赖性，削弱了维奈克拉的促凋亡作用。与此同时，虽然BCL2高表达通常提示敏感，但研究发现BCL2基因的极度扩增（如双微体结构）反而可能导致耐药。这可能是因为过量的BCL2蛋白导致了药物的“饱和效应”，使得常规剂量的维奈克拉无法充分抑制抗凋亡信号。

此外，通过对比治疗前后的样本，研究者发现复发过程伴随着获得性耐药克隆的筛选。例如，PMAIP1 (NOXA) 的缺失导致肿瘤细胞转向依赖MCL-1生存，从而逃避BCL-2抑制；此外，复发克隆常伴随TP53缺失或CDKN2C缺失等高危遗传学事件的富集。

临床启示

对于t(11;14)患者，仅检测易位可能不足以完全预测疗效。在维奈克拉治疗前筛查RAS突变状态，可能有助于完善疗效预测。此外，针对NOXA缺失或MCL-1依赖的耐药机制，未来联合MCL-1抑制剂或其他药物可能是潜在的治疗策略。

虚弱患者的D-Rd方案：关于“免疫抑制预算”的探讨

针对不适合移植的虚弱初诊MM患者，IFM2017-03研究证实了达雷妥尤单抗+来那度胺（D-R）方案（仅在前2个周期使用地塞米松）优于持续的来那度胺+地塞米松（Rd）。然而，The Lancet Oncology 上的一篇最新通讯文章提出了“免疫抑制预算（Immunosuppressive Budget）”的概念，对该策略进行了进一步讨论³。

文章作者指出，临床实践中的“去激素”策略可能因实际操作而异。虽然试验组在2个周期后停用了方案内的地塞米松，但患者仍需接受长达数年的达雷妥尤单抗注射，而注射前的皮质类固醇预处理以及因食欲、疼痛等原因的间歇性激素使用，可能使得累积激素暴露量并未显著降低。

此外，长期抗CD38治疗的潜在影响值得关注。D-R组的中位治疗时间是Rd组的两倍以上（近3年）。长期持续使用抗CD38单抗可能会改变患者的免疫状态，包括引发持续性低丙种球蛋白血症、导致疫苗反应减弱，以及潜在影响后续抗体或细胞治疗的可行性。

临床启示

对于虚弱的高龄患者，在追求PFS延长的同时，也需审慎评估患者的“免疫抑制预算”。未来的研究应当更明确地报告累积地塞米松暴露量以及长期抗CD38治疗后的晚期感染风险。这提示我们在制定“去激素”策略时，需要综合考量长期单抗维持治疗带来的免疫影响与疾病控制获益。

总结

从MEZI/BTZ/DEX的联合机制，到t(11;14)患者中RAS突变对维奈克拉疗效的影响，再到虚弱患者长期治疗的免疫考量，MM的治疗研究正在向更深层次发展。

这要求我们在关注新药分子机制协同的同时，通过全面的基因组学分层实现精准治疗，并在慢病管理中评估患者的长期免疫成本。综合考量这三个维度，有助于为患者制定更优化的治疗方案。

参考文献

1. Bjorklund CC, et al. Mezigdomide combined with bortezomib disrupts the cell cycle and elicits superior antitumor effects in multiple myeloma. Blood Neoplasia. 2026;3(1):100179.

2. Kaddoura M, et al. Genomic mechanisms of resistance to venetoclax in multiple myeloma with t(11;14)(CCND1;IGH). Blood (Preprint). 2025.

3. Fu Y, et al. Daratumumab-lenalidomide and the immunosuppressive budget in myeloma. Lancet Oncol. 2026;27:e64.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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02月08日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

MEZI单药主要诱导G0/G1期阻滞，而BTZ单药主要导致G2/M期阻滞

02月08日

梁启廉

广东医科大学附属医院 | 肿瘤科

更加高效和精准的治疗。