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【中国好声音】张永昌、杨农教授团队证实上午给药，疗效翻倍！首个前瞻性 III 期研究发表于Nature Medicine

02月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，湖南省肿瘤医院张永昌、杨农教授团队领衔的国际合作研究在《Nature Medicine》发表，首次通过前瞻性随机对照III期临床试验证实，将免疫化疗安排在上午（15:00前）进行，可使晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位无进展生存期（PFS）从5.7个月延长至11.3个月，中位总生存期（OS）从16.8个月延长至28.0个月。这一发现为优化免疫治疗策略提供了全新的、零成本的优化方案。

张永昌教授

医学博士，博导，副主任医师

肺胃肠内科副主任/ECTC 副主任
国家优青（肿瘤学领域，2022年）
湖南省科技创新领军人才、中华医学会青年科技奖
十一届湖南省青年科学家奖、湖南省青年五四奖章
省委组织部“湖湘青年英才”、长沙市十大杰出青年
湖南省人才托举工程“年轻优秀科技人才”
第二届湖南省“最美医生”（2023年）
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会青委会主委
湖南省医学会肿瘤内科专业委员会青委会副主委
围绕肺癌靶向及免疫耐药的临床与转化医学研究，在J Thorac Oncol. J Natl Cancer Inst. Innovation, Oncogene, Eur J Cancer, JAMA Network Open, BMC Med. NPJ Precis Oncol. J Clin Oncol, Lancet Oncol发表多篇学术成果。

杨农教授

主任医师博导

湖南省第二人民医院副院长
海南热带肿瘤研究所、海南省肿瘤医院、海南成美医院长聘专家
2017-2023七届全国“年度好大夫”
第六届国之名医·优秀风范
国家科技重大专项首席专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗、非小细胞肺癌、药物研发专委会委员
中国抗癌协会抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会委员
中国医师协会肿瘤学分会委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员
湖南省老年医学学会临床肿瘤学分会主任委员
肺癌精准诊疗湖南省重点实验室主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任

图1 研究发表Nature Medicine

昼夜节律与免疫治疗的"时间密码"

免疫检查点抑制剂（ICIs）已显著改善了晚期NSCLC患者的治疗结局，但仍有约10%-15%的患者对ICI治疗无反应，客观缓解率（ORR）低于50%。如何进一步提升免疫治疗疗效，一直是临床关注的焦点。

近年来，越来越多的证据表明，昼夜节律对免疫细胞的分布和功能具有重要影响。超过20项回顾性研究显示，在一天中较早时间接受ICI输注的患者疗效更好。一项纳入13项回顾性研究的荟萃分析更是证实，早期给药可使患者的OS和PFS几乎翻倍。然而，这些回顾性研究存在患者特征、PD-L1状态、输注剂量强度等混杂因素的干扰，亟需前瞻性随机对照试验来验证这一假设。

在此背景下，由湖南省肿瘤医院主导，联合瑞士日内瓦大学、法国巴黎萨克雷大学、香港中文大学等多家国际顶尖机构共同开展的LungTIME-C01研究应运而生。

严谨的前瞻性随机III期临床试验

2022年9月23日至2024年5月21日期间，前瞻性、随机、单中心、开放标签III期LungTIME-C01研究共筛查438例患者，最终210例初治IIIC-IV期NSCLC患者（无EGFR/ALK/ROS1驱动基因突变）被随机分配至：

上午给药组（Early ToD）：105例，前4个周期的抗PD-1药物输注时间<15:00
下午给药组（Late ToD）：105例，前4个周期的抗PD-1药物输注时间≥15:00

治疗方案：

• 免疫治疗：信迪利单抗（81例）或帕博利珠单抗（24例），200mg，每3周一次
• 化疗方案：鳞癌采用卡铂+白蛋白紫杉醇；腺癌采用卡铂+培美曲塞，后续培美曲塞维持治疗

用药时间选择带来“翻倍”获益

经过中位28.7个月的随访，研究结果令人振奋。

疾病进展风险降低60%

上午给药组的中位PFS达到11.3个月，而下午给药组仅为5.7个月（风险比HR为0.40；95% CI: 0.29-0.55; P < 0.001)。即上午给药组的中位PFS达下午给药组的近2倍，疾病进展或死亡风险降低60%。

图2 PFS数据

总生存期实现跨越式延长

上午给药组的中位OS达到28.0个月，显著优于晚间组的16.8个月（HR 0.42 ；95% CI: 0.29-0.60; P < 0.001) ，死亡风险降低58%。

图3 OS数据

缓解率与安全性

上午给药组的客观缓解率（ORR）更高，为69.5%，而晚间组为56.2%（P = 0.046）。

图4 缓解情况

安全性方面，两组间免疫相关不良事件无显著差异，整体安全性符合预期。

机制解密：昼夜节律如何重塑免疫微环境？

研究进一步通过流式细胞术解析了这一现象背后的机制。结果显示，上午给药能更有效地激活外周血中的抗肿瘤免疫应答：

CD8+ T细胞：上午给药组在治疗后CD8+ T细胞显著增加，而下午给药组则出现下降。
表型重塑：上午给药组中激活型（CD38+ HLA-DR+）与耗竭型（TIM-3+ PD-1+）CD8+ T细胞的比值显著升高（P < 0.001）。这表明，选择在免疫系统更活跃的上午给药，能够产生更强的抗肿瘤细胞毒性。

研究价值与意义：零成本策略背后的深远影响

LungTIME-C01研究为肿瘤治疗开辟了一条零成本提升疗效的全新路径。仅需将给药时间调整至上午（15:00前），患者的中位PFS即可翻倍、中位OS延长近一年。与开发新药动辄数十亿美元的的投入相比，这一策略无需增加任何费用，不受医疗资源限制，可在全球任何医疗机构立即推广。更重要的是，无论PD-L1表达水平、组织学类型、年龄或性别如何，几乎所有患者均能从中获益。

该研究也为临床试验设计敲响了警钟。既往ICI试验大多忽视给药时间的影响，这可能导致疗效评估偏倚，甚至解释某些”意外”阴性结果。未来试验应至少记录输注时间，并将其作为分层因素。

作为中国学者主导的高水平国际合作研究，LungTIME-C01具有里程碑意义。张永昌教授团队联合瑞士日内瓦大学、法国巴黎萨克雷大学Francis Lévi教授团队、香港中文大学Tony Mok教授团队等国际顶尖机构，形成了真正的国际化研究网络。尤其值得骄傲的是，研究中77.1%的患者使用了中国自主研发的信迪利单抗，为国产药物走向国际提供了高质量循证证据。

当然，该研究也存在局限：单中心设计需多中心验证；OS数据尚未完全成熟；机制探索样本量有限。未来需开展国际多中心研究、深入探索肿瘤浸润淋巴细胞机制、并拓展至其他瘤种。尽管如此，LungTIME-C01已为全球肿瘤免疫治疗带来革命性启示，其”零成本、高效益”理念必将深刻影响未来的临床决策。

研究者点评：从传统智慧到前瞻验证的科学跨越

张永昌教授：LungTIME-C01 研究的灵感，最初源于我对时间生物学在黑色素瘤等领域回顾性研究的关注，并由此联想到中国传统医学中“子午流注”的深厚智慧。尽管近年来日本、法国等国际学者在学术会议上多次探讨给药时间与临床结局的关系，但始终缺乏前瞻性随机对照试验（RCT）这一“金标准”的直接证据。

这项研究填补了这一空白。通过入组 210 位肺癌患者，我们通过严谨的 III 期随机对照试验证实，PFS 与 OS 的风险比（HR）均在 0.40 左右。这不仅是全球范围内首个证实免疫化疗给药时间影响疗效的前瞻性验证，更为优化现有治疗策略提供了强有力的线索。

这项研究更深远的意义在于，它为未来临床试验的设计敲响了警钟：在开展研究时，应当将“给药时间（Time of day）”作为一个关键的干扰因子或分层因素纳入考量。

小结

LungTIME-C01研究是全球首个证实免疫化疗给药时间影响疗效的前瞻性随机III期临床试验，其结果为晚期NSCLC患者提供了一种简单、经济、有效的治疗优化方案。这一由中国学者主导、国际合作完成的研究，不仅彰显了中国肿瘤临床研究的国际影响力，也为全球肿瘤患者带来了福音。

零成本、易实施、疗效翻倍——这一”时间密码”的破解，或将改写免疫治疗的临床实践。

参考文献

Huang Z, Zeng L, Ruan Z, et al. Time-of-day immunochemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2026 Feb 2. doi: 10.1038/s41591-025-04181-w. Epub ahead of print. PMID: 41629425.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia