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从“三重耐药”到“功能性治愈”，双抗时代下复发难治性骨髓瘤的治疗破局与思考

02月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

过去十年间，多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局经历了显著演变。从蛋白酶体抑制剂（PI）到免疫调节剂（IMiD），再到抗CD38单抗的广泛应用，患者的生存期已得到明显延长。然而，复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗，尤其是针对既往接受过PI、IMiD和抗CD38单抗治疗的“三重耐药”患者的管理，仍是临床面临的严峻挑战。随着T细胞重定向疗法的兴起，尤其是双特异性抗体（ BsAbs）的临床应用，MM治疗正逐步迈入免疫治疗的新阶段。近期发布的 2025 EHA-EMN 指南^[1] 以及 2026 ASCO-Ontario Health 联合指南^[2]（以下简称ASCO指南），均对双抗在MM治疗中的地位给予了关注与推荐。
近期，多款双抗药物在中国接连获批上市，标志着国内RRMM治疗进入了双抗时代。

指南更新与国内进展：双抗确立为RRMM的重要治疗选择

在既往的治疗模式中，对于经过多线治疗失败后的患者，有效的治疗选择相对有限。最新的国际指南基于循证医学证据，明确了双抗在这一难治人群中的治疗地位，而国内药物的获批则让这一先进疗法触手可及。

根据 2026 ASCO指南，对于复发/难治性患者，建议提供T细胞重定向疗法（CAR-T或双抗）。对于既往治疗选择耗尽或不适合进行CAR-T治疗的患者，双特异性抗体被推荐作为符合条件患者（包括老年和体弱患者）的重要治疗方案（推荐强度：强；证据质量：高）^[2]。

目前获批或获得指南提及的双抗药物种类日益丰富，主要涵盖了两大类靶点：

BCMA靶向双抗

特立妥单抗 (Teclistamab)：首个获批用于RRMM的BCMA×CD3双特异性抗体，于2024年6月获NMPA批准上市，用于既往至少接受过三线治疗（包括一种PI、一种IMiD和一种抗CD38单抗）的成人RRMM患者。

埃纳妥单抗 (Elranatamab)：于2025年3月10日在中国正式获得上市批准，同样适用于既往接受过至少三线治疗的成人RRMM患者。

其他如 Linvoseltamab 等也在国际指南中被提及。

GPRC5D靶向双抗

塔奎妥单抗 (Talquetamab)：于2025年2月11日正式获NMPA批准上市，单药适用于既往接受过至少三线治疗的RRMM成人患者。

2025 EHA-EMN 指南进一步细化了双抗的应用场景。对于既往接受过PI、IMiD和抗CD38抗体治疗（即三重暴露/耐药）的患者，在第3线或第4线及以上治疗中，双抗显示出了肯定的疗效。特别是对于既往接受过CAR-T治疗或ADC药物治疗后进展的患者，双抗（尤其是转换靶点后的双抗，如塔奎妥单抗）可能提供有效的挽救治疗手段^[1]。

疗效探索：深层缓解与“功能性治愈”的愿景

双抗之所以能迅速进入临床视野，主要归功于其在多线复发患者中观察到的深度缓解数据。在多项关键注册临床试验中（如MajesTEC-1, MagnetisMM-3, MonumenTAL-1等），针对既往中位治疗线数较多（通常达5线以上）的患者，BCMA双抗和GPRC5D双抗的客观缓解率（ORR）普遍在 60%-70% 左右，且部分患者达到了完全缓解（CR）^[2]。

除了缓解率，微小残留病灶（MRD）的清除能力也是评估新药疗效的重要维度。一项涵盖307例患者的真实世界研究提示，无论是在新诊断还是复发难治阶段，达到MRD阴性（<10^-5 或 <10^-6）与无进展生存期（PFS）的延长存在相关性^[3]。虽然双抗在真实世界中的长期MRD数据仍需更多积累，但其作为一种强效的免疫治疗手段，为晚期患者实现深层缓解提供了可能性。

在此背景下，学界开始重新审视骨髓瘤的治疗目标。有学者提出，传统的“治愈”定义（即彻底根除疾病）可能并不完全适用于所有MM患者。相反，临床实践中或许可以追求“功能性治愈”——即通过持续的MRD阴性状态，实现长期的无症状生存和生活质量的维持^[4]。双抗具有“现货型（Off-the-shelf）”的特点，无需像CAR-T疗法那样经历制备等待期，这使得更多急需治疗的患者能够迅速启动治疗，并在部分应答者中观察到疾病的长期控制。

临床策略：靶点选择与序贯治疗的考量

随着特立妥单抗、埃纳妥单抗和塔奎妥单抗等不同靶点双抗的问世，如何进行合理的排兵布阵成为临床关注的焦点。

关于靶点的选择，目前BCMA靶点的双抗（如特立妥单抗、埃纳妥单抗）临床数据相对更为成熟，常被作为优先考虑的方案。然而，对于对BCMA靶向疗法（包括CAR-T或双抗）耐药或复发的患者，2025 EHA-EMN指南建议考虑转换靶点。GPRC5D双抗——塔奎妥单抗在既往接受过BCMA治疗的患者中显示出了初步疗效，这为克服抗原逃逸或相关耐药机制提供了可行的路径^[1]。

关于CAR-T与双抗的序贯问题，目前的最佳顺序尚无定论。ASCO指南指出，决策应基于患者的具体情况和药物特性。对于疾病进展迅速、无法等待CAR-T制备的患者，双抗因其即刻可用的特性，可能是更优的治疗选择。在序贯治疗时，应尽可能选择机制不同或靶点不同的药物。此外，双抗不需要清淋预处理等复杂流程，对于体弱或交通不便、无法前往大型细胞治疗中心的患者，其可及性优势较为明显^[2]。

安全管理：关注感染与特定不良反应

尽管双抗展现了良好的疗效，但其独特的安全性特征需要临床医生给予高度关注。

感染风险是双抗治疗（尤其是BCMA双抗）面临的主要挑战之一。这类药物可能导致低丙种球蛋白血症，从而增加感染风险。EHA-EMN指南强调了支持治疗的重要性，建议对于IgG水平低且有严重感染史的接受双抗治疗的患者，考虑进行静脉注射免疫球蛋白（IVIG）替代治疗，以降低严重感染的发生率^[1]。

此外，还需关注特定的药物毒性。虽然大多数双抗引起的细胞因子释放综合征（CRS）为低级别且多发生在给药早期，但仍需规范监测。对于非ICANS神经毒性以及特定靶点相关的副作用（如GPRC5D双抗可能引起的味觉改变、皮肤指甲改变等），也需要临床医生进行精细化的管理和患者教育。

总结

2025-2026年的指南更新以及特立妥单抗、埃纳妥单抗、塔奎妥单抗在中国的相继获批，反映了多发性骨髓瘤治疗领域的最新进展，T细胞重定向疗法正逐渐成为晚期治疗的重要组成部分。双特异性抗体以其较高的缓解率和现货型优势，为复发难治性患者提供了新的治疗选择，并在部分患者中实现了深层缓解。

对于临床医生而言，依据指南推荐，结合患者个体情况，制定合理的靶点选择和序贯策略，并在治疗全程中精细化管理不良反应，将是优化患者预后的关键。

参考文献

[1] Dimopoulos MA, Terpos E, et al. EHA-EMN Evidence-Based Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with multiple myeloma. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22:680-700.
[2] Hicks LK, Messersmith HJ, et al. Treatment of Multiple Myeloma: ASCO-Ontario Health (Cancer Care Ontario) Living Guideline. J Clin Oncol. 2026.
[3] Cedena MT, Puig N, et al. Real-world evidence of measurable residual disease assessment in multiple myeloma. Blood Advances. 2025.
[4] Kitundu JH. Redefining Cure in Multiple Myeloma: Are We Chasing a Moving Target? Health Science Reports. 2025;8:e71581.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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02月08日

房立华

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