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多发性骨髓瘤CAR-T治疗三问：何时前移？如何优选？败后何从？

02月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法改变了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗格局。随着临床应用的深入，领域内的关注点已从单纯的缓解率转向更长期的生存获益、同类药物的差异化选择以及治疗失败后的挽救策略。近期发表的三项重要研究——CARTITUDE-4研究的总生存期（OS）更新、Cilta-cel与Ide-cel的匹配调整间接比较（MAIC），以及Nivolumab治疗CAR-T失败后的探索性研究，为上述临床问题提供了新的循证医学证据。本文将结合这三项研究，梳理CAR-T治疗领域的最新进展。

治疗前移：CARTITUDE-4研究证实Cilta-cel在早线治疗中的OS获益

既往CAR-T疗法多用于RRMM的末线治疗。随着CARTITUDE-4研究数据的更新，Cilta-cel（西达基奥仑赛）在早线治疗中的价值得到了进一步验证。该研究是一项头对头比较Cilta-cel与标准治疗（SOC，PVd或DPd方案）在来那度胺难治、既往接受过1-3线治疗的MM患者中的III期临床试验^[1]。

根据最新的二期中期分析（中位随访33.6个月），Cilta-cel组展现出了具有统计学意义的OS获益。数据显示，与SOC组相比，Cilta-cel组的死亡风险降低了45%（HR=0.55 [95% CI: 0.39-0.79], P=0.0009）。在30个月时，Cilta-cel组的OS率为76.4%，而SOC组为63.8%。值得注意的是，SOC组中有大量患者在疾病进展后接受了后续的CAR-T等抗骨髓瘤治疗，在这一背景下取得的OS阳性结果更具临床意义。这是首个在多发性骨髓瘤随机III期研究中报告显著OS获益的CAR-T疗法（图1）^[1]。

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图1. OS和PFS的 Kaplan–Meier 估计值（意向治疗人群）

除生存获益外，Cilta-cel在疾病控制和生活质量方面也显示出优势。Cilta-cel组的中位PFS尚未达到，显著长于SOC组的11.8个月（HR=0.29）。同时，Cilta-cel延长了患者至症状恶化的时间（Time to symptom worsening, HR=0.38）。这些数据支持将Cilta-cel的应用前移至来那度胺难治患者的早期治疗线数，为改善患者的长期预后提供了有力证据^[1]。

疗效比较：基于MAIC分析的Cilta-cel与Ide-cel疗效评估

目前全球获批了两款靶向BCMA的CAR-T产品——Cilta-cel和Ide-cel（Idecabtagene Vicleucel）。由于缺乏头对头的直接比较研究，临床上关于两者的疗效差异尚存探讨空间。一项最新的匹配调整间接比较（MAIC）研究利用CARTITUDE-1和CARTITUDE-4的个体患者数据（IPD），与KarMMa-3研究的汇总数据进行匹配，对比了两者在既往接受2-4线治疗且三重暴露的RRMM患者中的疗效^[2]。

该研究通过倾向性评分加权，对两组患者的基线特征（如难治状态、ISS分期、肿瘤负荷等）进行了严格的配对调整。分析结果显示，在调整后的人群中，Cilta-cel组相比Ide-cel组显示出更优的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。具体而言，Cilta-cel组的疾病进展或死亡风险降低了58%（调整后HR=0.42, P=0.0004），死亡风险降低了42%（调整后HR=0.58, P=0.0452）（图2）^[2]。

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图2. 观察到的与经人群调整后的缓解情况
RR > 1 表示 Cilta-cel 的治疗效果更优（更有利）

在缓解深度方面，Cilta-cel组也表现出一定优势。分析显示，Cilta-cel组患者获得完全缓解及以上疗效（≥CR）的概率是Ide-cel组的1.80倍（P<0.0001），获得非常好的部分缓解及以上疗效（≥VGPR）的概率是Ide-cel组的1.37倍（P=0.0009）。虽然间接比较受限于方法学本身的局限性，结果解读需谨慎，但该分析为临床医生在缺乏直接头对头数据的情况下提供了参考依据，提示Cilta-cel在特定患者群体中可能具有较好的疗效表现^[2]。

后线探索：PD-1单抗在CAR-T治疗失败后的应用价值

尽管CAR-T疗法疗效显著，但仍有部分患者面临治疗后的复发或进展。CAR-T治疗失败后的管理是目前临床面临的挑战之一。一项最新的II期研究探索了PD-1抑制剂Nivolumab单药治疗CAR-T失败后的MM和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效及机制^[3]。

该研究纳入了20例患者（11例MM，9例NHL），结果显示Nivolumab单药的总体疗效有限。全组的总缓解率（ORR）为15%（MM组18%，NHL组11%），中位PFS仅为30天。大多数患者（17例非缓解者）在Nivolumab启动后的2个周期内即出现疾病进展。然而，研究中也观察到2例MM患者获得了持久的缓解，DOR均超过18个月。这两例患者在之前的CAR-T治疗中均曾获得CR，提示特定人群可能从中获益（图3）^[3]。

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图3. 疗效反应的泳道图

生物标志物分析揭示了潜在的机制。即使在对Nivolumab有响应的患者中，并未观察到外周血中残留CAR-T细胞的扩增或去耗竭现象，这些残留的CAR-T细胞多表现为终末耗竭表型。相反，Nivolumab引起了内源性T细胞的激活。这一发现提示，PD-1抑制剂在CAR-T失败后的作用可能更多依赖于激活内源性免疫系统，而非恢复已耗竭的CAR-T细胞功能。虽然PD-1单抗单药的总体成功率较低，不建议作为常规挽救手段，但其独特的作用机制为后续联合治疗策略（如联合免疫调节剂）的探索提供了线索^[3]。

总结

综上所述，CAR-T细胞治疗领域正在不断取得突破。CARTITUDE-4研究确立了Cilta-cel在早线治疗中的OS优势，为临床决策提供了高级别循证依据；MAIC分析提示了不同CAR-T产品间可能存在的疗效差异；而针对CAR-T耐药后的治疗探索则提示我们需要更深入理解免疫逃逸机制。对于临床医生而言，结合患者的具体情况、既往治疗史及药物特性，制定个体化的全程管理策略，是进一步提升患者获益的关键。

参考文献

1. San-Miguel J, et al. Cilta-cel in lenalidomide-refractory multiple myeloma (CARTITUDE-4): an updated analysis including overall survival from an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026; 27: 254–68.

2. Lopez-Muñoz N, et al. Ciltacabtagene Autoleucel Versus Idecabtagene Vicleucel in Triple-Class-Exposed Relapsed/Refractory Multiple Myeloma with 2-4 Prior Lines of Therapy: Updated Matching-Adjusted Indirect Comparison. Adv Ther. 2026. Published online: 02 February 2026.

3. Banerjee R, et al. Nivolumab following CAR-T failure in multiple myeloma and non-Hodgkin lymphoma: results of a phase 2 study. Blood ICT. 2026; 2(1): 100022.

责任编辑：Ashelin
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02月08日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法改变了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗格局。