NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种罕见的、具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，与EB病毒（EBV）感染密切相关，以结外侵犯为特征。基于L-天冬酰胺酶的治疗方案可改善NKTCL患者的生存，但复发/难治性（R/R）患者的生存预后仍旧很差 [1-3]，PD-1/PD-L1抑制剂的使用可提升部分R/R NKTCL患者的缓解率，但仍面临着PFS较短、假性进展、CR率较低、长期生存率偏低等问题，亟需更有效的联合方案来提高患者的总体疗效。
戈利昔替尼是全球首个且唯一针对外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的高选择性JAK1抑制剂，其单药治疗NKTCL的疗效已被证实[4]。此外，2024年Science杂志同期发表的两篇重磅研究论文均显示[6,7]，JAK抑制剂可以阻断γ-INF介导的肿瘤细胞表面抑制性配体（PD-L1）的表达，从而减少肿瘤细胞免疫逃逸，增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。因此，对于NKTCL患者而言，戈利昔替尼具有“强效抑瘤”及“免疫调节”双重机制，与PD-1抑制剂的强强联合，可能具有协同增效或逆转PD-1抑制剂耐药的作用，为NKTCL患者带来新的治疗选择。本文通过两例真实世界病例展示了戈利昔替尼联合PD-1抑制剂方案可为R/R NKTCL患者带来切实临床获益，并特别邀请到中山大学肿瘤防治中心李志铭教授和广西医科大学附属肿瘤医院岑洪教授进行点评，详情如下。
病例一：一例R/R NKTCL（鼻型）病例分享
病例简介
患者女，65岁，2018年无明显诱因出现双侧鼻腔反复阻塞，当时未重视。2022年9月外院行鼻息肉手术，经中山大学肿瘤防治中心会诊病理示：（左侧鼻腔肿物）淋巴组织增殖性疾病，倾向为非霍奇金淋巴瘤（结外NKTCL，鼻型）。免疫组化:CD20(少+)，CD79a(少+)，CD7(+),CD3(+),CD2(+),CD5(+),CD4(+),CD8(+),CD56(少+)，TIA1(+)，GrB(+),CD38(少+),Ki67(80%+)；原位杂交结果:EBERS(+)。2022年10月，PET-CT检查示：左侧鼻腔NKTCL切除术后，双侧鼻腔术区软组织稍增厚伴代谢增高，考虑术后改变，伴局部炎性反应。
治疗概况
自2022年10月起至2024年10月期间，接受P-GemOx+PD-1抑制剂（期间接受放疗）、米托蒽醌脂质体+西达本胺、西达本胺+PD-1抑制剂等多方案的多线治疗，均未获得完全缓解，仍多次复发、进展，且出现IV级血小板减少。2024年10月9日起，接受JAK1抑制剂戈利昔替尼+PD-1抑制剂的联合治疗4周期，治疗期间，左上臂肿物较前明显缩小，至2025年1月疗效评估达到CMR，成功控制疾病进展；治疗过程中曾出现3级骨髓抑制，经过对症处理后恢复正常。
2025年1月7日PET/CT检查：双上臂、左侧肩胛部、右前上胸壁、左后背部、双侧臀部、右侧大腿上段、左侧小腿下段近脚踝多处皮肤稍增厚/皮下斑片样模糊影代谢略活跃，考虑治疗后改变（Deauville评分2分）；对比2024-02-26本院PET/CT，较前好转：鼻腔黏膜未见明显增厚，代谢未见异常，考虑治疗后改变。疗效评估为CMR。
李志铭教授点评
中山大学肿瘤防治中心
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员候任主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会前任主任委员
主持国家自然科学基金7项，以(共同）通讯或（共同）第一作者在Ann Oncol, Signal Transduction and Targeted Therapy, Autophagy, Cell Rep, J Hematol Oncol, Cancer, J Immunother Cancer, Blood Adv等杂志发表文章，获得省部级一等奖3项和二等奖1项
中山大学肿瘤防治中心专家门诊量第一，荣获“首届胡润中国好医生榜”、“2021年度人民好医生特别贡献”、“2023（第九届）人民好医生”称号
NKTCL的治疗是临床难题，近年来，尽管含门冬酰胺酶、吉西他滨或免疫检查点抑制剂的联合方案大大提高了NKTCL的治愈率，但晚期及R/R NKTCL患者的预后仍比较差，5年OS率约为30%左右。
既往研究提示不同分子亚型的NKTCL均存在JAK/STAT突变或者扩增，其中JAK1/JAK3-STAT3/STAT5信号传导的异常激活可能导致NKTCL的发生发展，因此，阻断该信号通路的持续激活是治疗NKTCL的潜在有效方式。作为一种JAK1抑制剂，戈利昔替尼可以通过阻断JAK/STAT通路抑制肿瘤细胞中STAT3磷酸化及相应信号传导，达到抑制肿瘤细胞增殖的抗肿瘤作用。此外，值得关注的是，本例患者此前曾接受多线PD-1抑制剂治疗后进展，但在接受PD-1抑制剂+戈利昔替尼联合治疗后仍可获益，提示了戈利昔替尼改善免疫微环境，逆转PD-1抑制剂耐药的潜在能力。此前研究显示，JAK/STAT通路在免疫介导的耐药机制中同样具有重要作用[5-7]，通过对JAK/STAT信号通路的阻断，有望降低肿瘤细胞表面T细胞抑制信号受体（TCIR）配体的表达（如PD-L1等），从而避免效应T细胞耗竭，可增强免疫检查点抑制剂的疗效或逆转免疫检查点抑制剂的耐药；同时，JAK抑制剂可以促进髓系来源的免疫细胞由免疫抑制状态向共刺激状态转化，进而增加活化T细胞的数量和比例，进一步改善免疫微环境。
在本病例中，对于R/R NKTCL患者，戈利昔替尼的双重作用机制协同发挥，一方面通过阻断JAK1/3-STAT3/5的信号通路发挥强效抑瘤作用，另一方面与PD-1抑制剂的联合逆转耐药，使患者病情得到了显著改善，疗效评估达到CMR，同时安全性表现仍然良好，提示了戈利昔替尼在R/R NKTCL患者中广泛的应用前景。
总体而言，戈利昔替尼联合PD-1抑制剂的治疗方案在既往PD-1抑制剂耐药的患者中显示出了良好的疗效和安全性，为这类难治性淋巴瘤患者提供了新的治疗希望。
病例二：一例R/R NKTCL（鼻型，Ⅳ期）病例分享
病例简介
患者女，74岁，疾病诊断：结外NKTCL（鼻型，Ⅳ 期），累及皮肤、骨髓。
治疗概况
2023年11月至12月，患者接受放疗后鼻腔肿物消退明显，但因个人原因拒绝后续化疗。2024年6月，患者无明显诱因出现全身多发散在皮疹。查体可见全身皮肤广泛分布暗红色斑丘疹，最大约4*4cm，部分融合成肿物并破溃；鼻中隔左侧偏曲，口腔粘膜潮红，有散在溃疡、白斑，全身浅表淋巴结未触及肿大。病理提示：(皮肤)结外NK/T细胞淋巴瘤。免疫组化结果：CD20(+，异常表达)，CD3(弥漫强+)，CD56(+)，TIA1(+)，GrB(部分+)，CD4（部分+），CD8（-），CD30(-)，CD5(-)，EBER(+)，Ki-67（90%+）。骨髓细胞流式：见异常NK淋巴细胞68.0% （占淋巴细胞）。
2024年8月15日，患者开始接受戈利昔替尼（150mg qd）+PD-1+培门冬酶治疗方案，并予以磺胺甲唑预防卡肺。用药23天返院复查，患者全身皮肤丘疹基本消退，原上肢融合肿物结痂愈合。骨髓流式细胞复查未见免疫表型异常的成熟NK/T淋巴细胞，增强CT疗效评估为CR。治疗过程中仅出现1级白细胞减少，安全性良好。
岑洪教授点评
广西医科大学附属肿瘤医院淋巴、血液肿瘤科主任、肿瘤内科教研室主任
广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
国家癌症中心淋巴瘤质控专委会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
CSCO 淋巴瘤联盟专家委员会委员
广西医学会血液病学分会常务委员
结外NKTCL是一种较为罕见的NHL，主要发生在鼻腔或鼻窦区域[8]，研究显示，结外NKTCL鼻型的5年生存率为54%[9]。如今在免疫治疗时代，PD-1抑制剂已经成为NKTCL的临床实践中常用药物，并被写入指南。然而，由于淋巴瘤本身是免疫细胞肿瘤，因此其免疫细胞存在一定的缺陷，仅仅通过T细胞表面的免疫检查点抑制剂的应用（如PD-1）来激活T细胞存在一定难度。此外，由于不同患者之间存在较大的异质性，包括基线免疫功能指标、CD4阳性T细胞数量等，因此PD-1抑制剂单药的使用难以在所有患者中取得理想的疗效[10]，临床中持续在探索更有效的联合方案。2024年Science杂志同期发表的两篇重磅研究论文均显示[6,7]，JAK抑制剂可以阻断γ-INF介导的肿瘤细胞表面抑制性配体（PD-L1）的表达，从而减少肿瘤细胞免疫逃逸，增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。因此，JAK抑制剂与免疫检查点抑制剂（包括PD-1抑制剂）的联合具有潜在的协同增效作用。
在本病例患者的治疗中，戈利昔替尼+PD-1抑制剂+培门冬酶的联合治疗方案便体现了JAK抑制剂联合免疫治疗方案的临床价值。患者诊断为结外NKTCL，放疗后鼻腔肿物消退明显，但未行其他后续治疗，放疗后约半年疾病复发，全身多发皮疹、斑丘疹，经戈利昔替尼+PD-1抑制剂+培门冬酶联合方案治疗后全身皮肤丘疹基本消退，疗效评估达到CR，且治疗期间安全性良好。
患者使用的戈利昔替尼是新一代、口服、强效、高选择性JAK1抑制剂，与JAK1结合的亲和力高，相比其他JAK抑制剂，对JAK1较其他JAK家族成员具有更高的选择性，同时具备较好的药代动力学特征。一项全球多中心Ⅱ期研究JACKPOT B部分结果显示，戈利昔替尼单药治疗R/R PTCL的ORR高达44.3%，CR率达23.9%，中位DOR可达20.7个月，中位OS可达24.3个月。特别在NKTCL亚组中，戈利昔替尼单药治疗的ORR更是高达66.7%，这些研究结果为戈利昔替尼用于R/R NKTCL患者的治疗提供了有力的参考依据。
在本病例患者的治疗过程中，对于既往未接受PD-1抑制剂治疗的患者，戈利昔替尼联合PD-1抑制剂方案为患者带来了显著的病情改善，同时保持良好的安全性，验证了该方案在R/R NKTCL患者中的临床潜力。未来可以尝试在R/R NKTCL患者中进一步评估戈利昔替尼联合PD-1抑制剂方案的疗效，并评估其长期效果。
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