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Cell Stem Cell | 高栋/金钢/周虎/陈洛南/王勇合作揭示他汀联合化疗改善晚期胰腺癌患者治疗响应

08月14日

来源：BioArt

胰腺导管腺癌（PDAC）是最恶性的实体肿瘤，其5年生存率不足12%^【1】。PDAC缺乏有效的分子靶向治疗新策略，化疗仍然是其临床治疗的基石，但绝大多数患者最终会对化疗治疗产生抵抗。总结目前针对PDAC正在开展的关键临床实验可以发现，未来相当长的一段时间内，PDAC 的治疗仍将以化疗为主^【2】。因此，克服PDAC化疗耐药是亟需攻克的科学问题。

癌症患者组织来源的肿瘤类器官可在体外高度还原患者肿瘤的生物学特性，被认为是研究肿瘤异质性和耐药机制的有力工具^【3】。尽管已有多项研究证明肿瘤类器官在药物敏感性检测中具有较高的灵敏度和特异性，但缺乏直接的临床证据表明这些体外药敏结果可准确的指导患者治疗决策^【4】。因此肿瘤类器官技术向临床转化应用仍面临巨大挑战。

2025年8月13日，Cell Stem Cell在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（原上海生物化学与细胞生物学研究所）高栋研究组、上海长海医院金钢团队、中国科学院上海药物研究所周虎研究组、上海交通大学人工智能学院陈洛南研究组、中国科学院数学与系统科学研究院王勇研究组的合作研究成果：A pancreatic cancer organoid biobank links multi-omics signatures to therapeutic response and clinical evaluation of statin combination therapy。研究团队构建了目前规模最大、覆盖病理亚型最全面的胰腺癌类器官库，并通过多组学和药物敏感性整合分析，解析了胰腺癌化疗耐药机制，鉴定出多个具有临床转化价值的新型药敏标志物与治疗靶点。基于这些发现，团队开展了他汀类药物联合化疗的II期临床实验，研究结果证实他汀可以显著提高胰腺癌患者的化疗敏感性，为晚期胰腺癌的临床干预提供了突破性的治疗前景。

首先，研究团队构建了239例PDAC类器官、21例其他病理亚型胰腺癌类器官（包括IPMN、ASC、ACC、SPT）以及18例胰腺正常导管类器官。研究团队对类器官进行了多组学检测（包括WGS，RNA-seq，ATAC-seq，Proteome，Phosphoproteome，Glycoproteome），并开展了超过100种药物和放疗的敏感性检测。

其次，研究团队开发了驱动突变识别工具“HNetDig”，在全基因组范围内精准识别编码区与非编码区的功能突变。利用该工具，研究人员在PDAC中识别出6个新的编码驱动突变和35个非编码驱动突变，这些突变富集于进化保守的启动子或增强子区域。团队通过CRISPR/Cas9编辑类器官的非编码区，证实了非编码突变在促进PDAC进展中的驱动功能。

进一步，基于OncoKB和CGI数据库提供的泛癌靶向治疗靶点，研究团队发现79.6%的胰腺癌类器官携带潜在可被靶向的基因变异（AGVs），涉及PI3K、MAPK、DNA损伤修复等关键信号通路。研究团队进一步开展了100种靶向药物、临床常用化疗药物以及放射敏感性的大规模筛选，发现38%的AGV-Drug组合在体外类器官药敏实验中得到验证。更重要的是，团队利用ANOVA和LOBICO方法，鉴定出2794个与药物反应显著相关的分子特征（multi-omic features, MOFs），322个与放射敏感性相关的MOFs，涵盖编码突变、非编码突变、蛋白及RNA表达水平变化、表观修饰等多维组学信息，建立了胰腺癌药物反应与分子特征之间的全景图谱。这些MOFs为胰腺癌的临床治疗提供了新型药敏标志物与治疗靶点。

最后，研究团队发现蛋白糖基化水平和胆固醇代谢水平升高是胰腺癌对化疗耐药的重要标志。并且，团队发现他汀类药物可选择性抑制化疗耐药型类器官的生长。进一步机制研究表明，他汀类药物通过抑制胆固醇代谢和糖基化通路，显著下调EMT相关基因，进而提高类器官化疗的敏感性。研究团队进一步利用原位移植和皮下移植模型，证实了他汀与化疗联用在体内协同抑制肿瘤的生长。基于此，研究团队开展了一项II期临床试验（NCT06241352），招募42例处于化疗平台期的晚期PDAC患者，在标准化疗基础上联合应用阿托伐他汀（80mg/天）治疗。在37名完成随访的患者中，有26例患者（70.3%）的肿瘤标志物（CA19-9或CEA）在联合用药1个月后下降超过20%。截至随访更新日期，平均持续缓解时间达62天以上。影像结果表明，大部分胰腺癌患者肿瘤体积也显著缩小。这一结果首次证实了他汀药物对耐药PDAC的治疗潜力，为化疗耐药胰腺癌患者提供了新的治疗机会。

综上所述，本研究通过构建260株胰腺癌类器官并整合多组学与药敏数据，系统揭示了胰腺癌潜在治疗靶点和化疗耐药的关键分子机制，证实了他汀类药物在体内外模型和II期临床实验中均表现出显著逆转化疗耐药的能力，为晚期胰腺癌患者提供了临床可行的治疗方案。研究团队后续将进行多中心随机对照临床实验，进一步证实他汀在诱导胰腺癌病人化疗敏感性中的作用。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李允广副研究员（现上海市第一人民医院副研究员）、上海市第一人民医院唐诗婕副研究员、长海医院王欢主治医师、郭世伟副教授、中国科学院上海药物研究所朱洪文副研究员、中国科学院数学与系统科学研究院路雨润博士、上海市第一人民医院张晔晗博士后为该论文的共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员、长海医院金钢教授、中国科学院上海药物研究所周虎研究员、上海交通大学人工智能学院陈洛南研究员和中国科学院数学与系统科学研究院王勇研究员为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.07.008

参考文献

1.Siegel, R.L., Giaquinto, A.N., and Jemal, A. (2024). Cancer statistics, 2024. CA: a cancer journal for clinicians 74, 12-49. 10.3322/caac.21820.2.Hu, Z.I., and O'Reilly, E.M. (2024). Therapeutic developments in pancreatic cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 21, 7-24. 10.1038/s41575-023-00840-w.3.Drost, J., and Clevers, H. (2018). Organoids in cancer research. Nat Rev Cancer 18, 407-418. 10.1038/s41568-018-0007-6.4.Veninga, V., and Voest, E.E. (2021). Tumor organoids: Opportunities and challenges to guide precision medicine. Cancer Cell 39, 1190-1201. 10.1016/j.ccell.2021.07.020.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
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08月14日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

他汀联合化疗改善晚期胰腺癌患者治疗响应