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一线治疗进展后瑞戈非尼的最佳启用时机：基于 207 例真实世界研究的分析

02月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

不可切除肝细胞癌（uHCC）的治疗策略近年来取得显著进展，瑞戈非尼已成为二线标准治疗方案之一。然而，一线治疗进展后换用瑞戈非尼的最佳时机，此前缺乏明确临床证据。一项针对207例接受瑞戈非尼二线治疗的uHCC患者的研究，系统评估了治疗转换时机对疗效的影响，发现及时换用瑞戈非尼的患者在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）等指标上均显示显著优势，尤其在仑伐替尼一线治疗进展的患者中获益更为明显。该研究为优化肝癌个体化治疗方案提供了重要指导。

研究背景

肝细胞癌预后较差，治疗选择受多种因素影响。瑞戈非尼作为推荐的二线标准治疗方案，在uHCC患者中已证实具有良好临床获益。但在临床实践中，患者一线治疗失败后可能面临多种治疗选择，而二线治疗的最佳转换时机始终缺乏明确结论。本研究旨在评估瑞戈非尼二线治疗中，转换时机对uHCC患者预后的影响，为临床决策提供依据。

研究方法

本研究为单中心回顾性研究，纳入2019年1月至2023年3月期间接受瑞戈非尼二线治疗的207例uHCC患者，均为一线系统治疗进展（PD）人群。根据一线治疗期间出现的进展次数，患者被分为两组：快速过渡组（PT组，n=85），即一线治疗首次PD后立即换用瑞戈非尼；延迟过渡组（DT组，n=122），即一线治疗第二次或更多次PD后换用瑞戈非尼。两组患者的基线人口统计学特征（年龄、性别、ECOG评分等）和疾病特征（Child-Pugh评分、BCLC分期、肝炎病毒感染状态等）具有可比性。治疗方案方面，瑞戈非尼起始剂量为40~160mg/天，每日一次口服，连续服用3周后停药1周为一个周期，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。研究主要终点为PFS，次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、OS和安全性，安全性评估采用常见不良事件评价标准（CTCAE 5.0）。

研究结果

基线特征与总体疗效：207例患者中，93.2%为乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌，84.1%为BCLC-C期，符合我国肝癌患者的典型疾病谱。疗效评估显示，PT组患者生存获益显著：

中位PFS：PT组4.5个月（95% CI：3.8~6.0），显著优于DT组的3.4个月（95% CI：2.8~4.1）（HR=0.641；95%CI：0.478~0.859，p=0.003）；
ORR：PT组24.7%，显著高于DT组的9.8%（p=0.007）；
DCR：PT组69.4%，优于DT组的54.9%（p=0.049）；
中位OS：PT组17.5个月（95% CI：13.4~未达到），显著长于DT组的10.4个月（95% CI：7.9~15.6）（HR=0.613；92%CI：0.432~0.871，p=0.006）。 Kaplan-Meier生存曲线显示，两组在治疗早期即出现分离，且差异持续至整个随访期。

图1. 一线治疗进展后换用瑞戈非尼在DT和PT组的PFS和OS.png

图1. 一线治疗进展后换用瑞戈非尼在DT和PT组的PFS和OS

亚组分析结果：在接受仑伐替尼一线治疗的患者中，及时换用策略优势更显著：

中位PFS：PT组4.07个月（95% CI：3.40~6.67），显著优于DT组的2.8个月（HR=0.593；95%CI：0.416~0.847，p=0.004）；
中位OS：PT组17.4个月（95% CI：12.3~未达到），显著长于DT组的8.4个月（HR=0.608；95%CI：0.400~0.924，p=0.018）。

而在索拉非尼一线治疗的患者中，两组PFS和OS未观察到统计学显著差异（p>0.05）。

图2. 亚组分析-仑伐替尼治疗进展后DT和PT组的PFS和OS.png

图2. 亚组分析-仑伐替尼治疗进展后DT和PT组的PFS和OS

图3. 亚组分析-索拉非尼治疗后DT和PT组的PFS和OS.png

图3. 亚组分析-索拉非尼治疗后DT和PT组的PFS和OS

安全性结果：两组患者不良事件谱相似，最常见的包括手足皮肤反应（57%）、腹泻（34.8%）和疲劳（30.4%）。本研究中147例患者采用较低起始剂量（80mg或40mg），耐受性良好，3/4级不良事件发生率低于既往报道，两组因不良反应导致的治疗中断率和剂量调整率无显著差异，提示及时换用策略不会增加安全性负担。

研究结论与临床意义

及时换用策略的明确获益：研究证实，一线治疗进展后及时换用瑞戈非尼的患者可获得更优疗效和长期预后，尤其在仑伐替尼一线治疗进展的患者中获益显著。这一结果与REFINE研究高度一致^[1]：REFINE研究中，一线治疗肿瘤新发或增大后及时换用瑞戈非尼的患者中位OS为17.4个月，显著长于多次进展后换用者的9.7个月，生存时间相差近8个月。两项研究共同证实，一线治疗进展后及时换用二线治疗可显著延长患者生存，为uHCC治疗的序贯决策提供了关键依据。

机制层面的合理性：一线治疗的耐药机制复杂，需及时调整策略：索拉非尼耐药与VEGFR通路激活、PI3K/Akt等通路代偿增强相关；仑伐替尼耐药除VEGFR相关机制外，还涉及FGFR4靶点导致的胆汁酸代谢紊乱；免疫治疗耐药则与肿瘤免疫微环境改变相关。瑞戈非尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFR、PDGFR、TIE2、DDR2等多个靶点，绕过一线药物的耐药通路，重新恢复靶向治疗敏感性；同时，其可调节肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫反应，为联合免疫治疗提供了理论基础。

临床应用价值：瑞戈非尼二线治疗的循证医学证据扎实：一线治疗进展后换用瑞戈非尼的OS可达26个月，全程OS长达39.4个月^[2]，已被NCCN、ESMO、CSCO等国内外权威指南推荐为标准二线方案[3]。本研究进一步提示，在仑伐替尼一线治疗进展后，及时换用瑞戈非尼可使患者中位OS从8.4个月延长至17.4个月，显著优于持续使用原方案（既往研究显示仑伐替尼耐药后持续使用的中位OS仅10.8个月）。此外，本研究中74.4%的患者一线接受免疫联合方案，62.8%二线联合免疫治疗，证实了瑞戈非尼与免疫治疗的协同增效作用，其通过改善肿瘤血管和淋巴管正常化、逆转缺氧微环境，可增强免疫治疗效果。综上，该研究为临床提供了可操作的优化方案：uHCC患者一线治疗进展后，应及时换用瑞戈非尼二线治疗，尤其仑伐替尼治疗进展者更需重视这一策略，以最大化患者生存获益。

参考文献

[1]Lim HY, Merle P, Finn RS, et al. Regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC) in routine clinical practice: Interim analysis of the prospective, observational REFINE trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(4_suppl): 542.
[2]Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 389(10064): 56-66.
[3]中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南2023[J]. 中国癌症杂志, 2023, 33(4): 321-358.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
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