首页 > 文章详情

瑞戈非尼在中晚期肝癌治疗中的核心价值与临床应用

02月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝癌作为我国发病率第四、死亡率第二的恶性肿瘤，其治疗长期面临严峻挑战。由于多数患者合并乙肝、肝硬化等基础性肝病，仅约20%的患者可接受根治性手术切除，总体5年生存率徘徊在12.1%~14%^[1]。在系统治疗领域，靶向药物的迭代发展为中晚期肝癌患者带来了生存突破，其中瑞戈非尼作为二线治疗的标杆药物，凭借确凿的临床证据和广泛的适用性，成为肝癌治疗体系中不可或缺的重要组成部分。

肝癌靶向治疗的发展历程与瑞戈非尼的历史地位

在肝癌系统治疗的探索初期，靶向药物的研发经历了漫长的蛰伏期。2007年，索拉非尼通过SHARP研究和ORIENTAL研究证实，可显著延长晚期肝癌患者的总生存时间（OS），成为全球首个获批用于晚期肝癌的靶向药物^[2]。这一突破标志着肝癌治疗进入靶向时代，索拉非尼也因此在2007—2017年的十年间占据一线治疗的绝对主导地位，为无数患者争取了宝贵的生存时间。然而，索拉非尼治疗仍存在未被满足的临床需求。部分患者在治疗6~10个月后会出现疾病进展，且药物相关不良反应（如手足皮肤反应、腹泻）也影响着患者的生活质量。更为关键的是，在索拉非尼进展后，长期缺乏有效的二线治疗方案，患者往往面临“无药可用”的困境，这一状况直至瑞戈非尼的问世才得到根本改变。

2017年，瑞戈非尼通过III期RESORCE研究确立了其在肝癌二线治疗中的标准地位。该研究纳入573例既往接受索拉非尼治疗进展的晚期肝癌患者，随机分为瑞戈非尼组（379例）和安慰剂组（194例）。结果显示，瑞戈非尼组中位OS达到10.6个月，显著优于安慰剂组的7.8个月；中位无进展生存期（PFS）为3.1个月，较安慰剂组的1.5个月延长一倍以上；客观缓解率（ORR）也从安慰剂组的1.7%提升至10.6%^[3]。更具临床意义的是，索拉非尼序贯瑞戈非尼的治疗模式使患者中位OS达到26个月，这一数据在当时创造了晚期肝癌治疗的生存新高度，彻底改变了肝癌二线治疗的空白局面。

瑞戈非尼的作用机制与临床疗效优势

瑞戈非尼作为一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其独特的作用机制使其能够多维度抑制肿瘤进展。该药可同时抑制VEGFR1-3、PDGFR、FGFR等与肿瘤血管生成相关的靶点，阻断肿瘤血液供应；同时作用于KIT、RET等参与肿瘤细胞增殖的信号通路，直接抑制癌细胞生长；此外，还能抑制CSF1R等调控肿瘤微环境的靶点，减少免疫抑制性细胞的浸润。这种“抗血管生成+抑制增殖+调节微环境”的三重作用模式，使其在索拉非尼耐药患者中仍能发挥显著的抗肿瘤活性。

在临床实践中，瑞戈非尼的疗效优势不仅体现在RESORCE研究的整体人群中，更在亚组分析中得到进一步验证。对于不同基线特征的患者（如不同Child-Pugh分级、有无门静脉癌栓、既往索拉非尼治疗时长等），瑞戈非尼均能带来一致的生存获益。其中，Child-Pugh A级患者的OS获益最为显著，提示在肝功能储备较好的患者中尽早使用瑞戈非尼，可获得更优的治疗效果。安全性方面，瑞戈非尼的不良反应以手足皮肤反应、高血压、腹泻等为主，多数为1~2级，通过剂量调整和对症处理可有效控制。RESORCE研究中，仅有10.6%的患者因不良反应停药，表明其安全性可控，患者耐受性良好。这一特点使其在临床中能够长期应用，为患者持续带来生存获益。

瑞戈非尼在综合治疗策略中的应用拓展

随着肝癌治疗进入多模式联合时代，瑞戈非尼在综合治疗中的应用场景不断拓展，从单一的二线单药治疗，逐步融入局部联合系统治疗、围术期辅助治疗等多个领域。在局部联合系统治疗方面，瑞戈非尼与经导管动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗手段的联合应用展现出良好前景。对于无法手术切除的中期肝癌患者，TACE治疗后联合瑞戈非尼可延缓疾病进展，降低复发风险。小样本研究显示，这种联合方案的疾病控制率（DCR）可达70%以上，中位PFS较单纯TACE治疗延长3~5个月。

此外，对于合并门静脉癌栓的患者，瑞戈非尼联合放疗可协同发挥抗肿瘤作用，部分患者甚至可获得肿瘤降期的机会。在围术期辅助治疗领域，瑞戈非尼为高危复发患者提供了新的治疗选择。肝癌术后高危复发因素包括肿瘤直径>5cm、肿瘤数目>3个、微血管癌栓、淋巴结转移等，这类患者术后2年复发率可高达60%~70%。尽管目前术后辅助治疗尚无标准方案，但临床实践中，对于无法承担靶免联合方案（如T+A方案）的患者，瑞戈非尼因其口服便捷、价格相对可控的特点，成为术后辅助治疗的探索性选择。回顾性研究显示，高危患者术后使用瑞戈非尼辅助治疗6个月，可将1年无复发生存率（RFS）从45%提升至62%，且不良反应可控。

在转化治疗中，瑞戈非尼也扮演着重要角色。对于初始不可手术切除的肝癌患者，通过瑞戈非尼联合局部治疗（如TACE+放疗）可缩小肿瘤体积，增加残肝体积，使部分患者转化为可手术状态。《肝癌转化治疗中国专家共识》（2021版）明确指出，对于肿瘤负荷较大、肝功能储备较好的患者，可考虑瑞戈非尼联合局部治疗作为转化治疗方案之一。临床数据显示，这类方案的转化成功率约为15%~20%，转化成功患者的5年生存率可达50%以上，与初始可手术患者相近。

总结与展望

瑞戈非尼的问世是肝癌治疗发展的重要里程碑，其通过RESORCE研究确立了二线治疗的标准地位，将索拉非尼进展后患者的中位OS延长至10.6个月，使序贯治疗模式的总生存期达到26个月，为中晚期肝癌患者带来了切实的生存获益。作为多靶点TKI，其独特的作用机制使其在综合治疗中具有广泛的适用性，无论是与局部治疗联合，还是作为围术期辅助治疗，均展现出良好的临床价值。在靶免联合治疗日益普及的今天，瑞戈非尼凭借其确切的疗效、可控的安全性和良好的可及性，仍是肝癌治疗体系中不可或缺的重要药物。未来，随着更多联合治疗方案的探索和个体化治疗策略的完善，瑞戈非尼有望在更广泛的临床场景中发挥作用，为提高肝癌总体治疗效果、改善患者生存质量贡献持续力量。

参考文献

[1]国际肝胆胰协会中国分会, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组, 中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会. 基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(7): 740-753.
[2]Ge SH, Huang DZ. Systemic therapies for hepatocellular carcinoma[J]. Drug Discov Ther, 2015, 9(5): 352-362.
[3] Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 389(10064): 56-66.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-jyy