弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，其治疗一直是血液肿瘤学领域的重大挑战。尽管传统化疗方案如R-CHOP在一线治疗中取得了一定疗效，但仍有相当比例的患者对初始治疗无反应或在缓解后复发。对于复发或难治性（R/R）DLBCL患者，治疗选择尤为有限，且预后通常较差。近年来，随着免疫疗法的快速发展，双特异性抗体（BsAbs）作为一种新型免疫治疗策略，为DLBCL患者带来了新的治疗希望。近期，Haematologica杂志发表了一项综述，详细阐述了双特异性抗体在DLBCL治疗中的最新研究进展，探讨其临床应用、疗效评估及未来发展方向。【肿瘤资讯】现将该研究主要内容整理如下，以飨读者。
一、双特异性抗体的研发历程与特性
（一）从基础到临床的优化之路
CD20×CD3双特异性抗体是在既往贝林妥欧单抗等较小分子T细胞衔接药物基础上的重要优化。与前代药物相比，其采用全长IgG抗体结构，半衰期延长至6~14天，给药间隔可延长至一周以上，大幅提升了临床实用性。然而，完整的Fc段可能引发脾脏清除、非特异性T细胞激活及效应T细胞自相残杀（fratricide）等问题。为此，研发人员通过修饰Fc区域，成功减轻了这些担忧，成为当前所有该类抗体的共同特征。
（二）不同药物的结构差异与独特设计
在分子结构上，epcoritamab、莫妥珠单抗和odronextamab均采用1个CD20结合位点与1个CD3结合位点的1:1设计，而格菲妥单抗则拥有2个CD20结合位点。临床前研究显示，这种2:1结构的抗肿瘤活性优于1:1格式。此外，格菲妥单抗与obinutuzumab均结合CD20表位，在给药前使用obinutuzumab可降低细胞因子峰值，且不影响杀伤效果，这一特点使其在细胞因子释放综合征（CRS）管理中独具优势，而其他抗体无需此类预处理。
表1 部分双特异性抗体的特征与给药策略
（三）药代动力学与给药方式的创新
双特异性抗体的药代动力学特性与其疗效和安全性密切相关。静脉给药时，药物达峰时间短（输注结束后6小时内），与CRS等毒性发作时间一致。为降低毒性，皮下给药方式被探索应用。以epcoritamab为例，在食蟹猴模型中，皮下给药的血药峰浓度较静脉给药降低7~17倍，而药时曲线下面积相当，且在Ⅰ期研究中，皮下给药的达峰时间延长至2.8天，显著改善了安全性。
值得注意的是，药物浓度与细胞毒性并非线性关系。体外研究显示，相同浓度的epcoritamab在不同CD20表达水平的细胞系中诱导的死亡率相近，表明肿瘤抗原需达到最低表达水平，但过高表达未必增强疗效。此外，高浓度可能引发“钩效应”，如epcoritamab在高浓度下会抑制三聚体形成，阻碍T细胞激活。
二、临床应用策略与剂量优化
（一）阶梯式给药：降低CRS风险的关键
CRS是双特异性抗体最主要的剂量限制性毒性，首次给药时风险最高，后续给药发生率显著降低。因此，阶梯式给药成为所有药物的标准策略，通过逐步增加剂量降低CRS风险。
不同药物的阶梯式方案存在差异：格菲妥单抗采用2.5mg、10mg、30mg的三步递增方案，首剂为目标剂量的8.33%；epcoritamab以0.16mg、0.80mg阶梯递增，首剂仅为目标剂量的0.33%；odronextamab则采用0.7mg、4mg、20mg的阶梯设计，首剂为目标剂量的0.44%。阶梯阶段均每周给药，确保CRS完全缓解后再递增剂量。
（二）糖皮质激素的合理应用
糖皮质激素在CRS预防中至关重要，但其使用方案需根据药物特性优化。epcoritamab最初采用单次100mg泼尼松预处理，因CRS发生率过高，改为连续4天给药，成功覆盖皮下给药后的细胞因子峰值期。odronextamab因早期出现4级 CRS，优化为给药前1天、当天及后1天各给予20mg地塞米松。
研究表明，地塞米松在CRS预防中效果更优。在格菲妥单抗的Ⅱ期研究中，采用地塞米松预处理的患者CRS发生率为44%，显著低于使用甲泼尼龙或泼尼松的73%；epcoritamab的研究也显示，地塞米松可降低循环细胞因子水平，且不影响T细胞激活。目前，地塞米松已被最新指南推荐用于CRS管理。
（三）给药周期与治疗持续时间的个体化
不同药物的治疗周期和持续时间设计各异。格菲妥单抗采用固定疗程（12个周期，8.4个月），而epcoritamab和odronextamab则持续给药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。莫妥珠单抗的疗程根据疗效调整，完全缓解者治疗8个周期，部分缓解或疾病稳定者延长至17个周期。这种差异化设计旨在平衡疗效、毒性与患者生活质量。
三、关键临床试验结果与疗效分析
（一）单药治疗的获批依据
epcoritamab和格菲妥单抗已在欧美等地区获批用于经二线及以上治疗的复发/难治性（R/R）DLBCL，odronextamab在欧洲获批，而莫妥珠单抗未作为单药开发。支持获批的Ⅱ期试验纳入127~157例患者，均为2020~2022年招募，涵盖多种高风险人群，包括原发难治或对近期治疗耐药者（占比超80%），以及30%以上曾接受CAR-T治疗的患者。
在疗效方面，epcoritamab（EPCORE NHL-1试验）和格菲妥单抗（NP30179 试验）的完全缓解（CR）率均达40%，总缓解率（ORR）分别为63%和52%，显示出显著活性。长期随访显示，格菲妥单抗治疗后3个月达CR者24个月生存率为73.4%，12个周期结束时CR者24个月总生存（OS）率达77%；epcoritamab的中位CR持续时间为36.1个月，3年生存率63%。两种药物的长期疗效相当，尽管给药方式不同（固定疗程 vs 持续给药）。
odronextamab的ELM-2试验CR率为31.5%，ORR为52%，24个月无进展生存（PFS）率47.2%，略低于前两者，可能与患者特征或分析方法有关。莫妥珠单抗的CR率为 24%，在CAR-T暴露患者中仅12%，提示其单药活性有限，但作为联合治疗伙伴潜力值得探索。
（二）亚组人群的疗效差异
亚组分析显示，复发患者的CR率显著高于难治患者（如格菲妥单抗治疗的复发患者 CR率>70%），尽管这类患者仅占入组人群的14%。疾病负荷对预后影响显著，高代谢肿瘤体积患者接受格菲妥单抗治疗的PFS更短。
值得关注的是，CAR-T治疗失败的患者仍能从双特异性抗体中获益。格菲妥单抗和epcoritamab在这类人群中的CR率分别为35%和34%，与总体人群相当，但多为CAR-T治疗后复发患者，而非原发无效者。odronextamab的Ⅰ期数据显示，44例既往接受CAR-T治疗的患者CR率为29%。
（三）疗效评估的关键指标
CR是长期缓解的重要预测因素，多数患者在首次评估时达CR，约1/3的部分缓解（PR）患者可转化为CR，其余多迅速进展。因此，临床实践中需对未达CR的患者尽早重新评估。循环肿瘤DNA（ctDNA）监测显示，治疗期间ctDNA阴性与PFS延长相关，其下降速度也可预测疗效，为疗效评估提供了新工具。
四、安全性特征与毒性管理
（一）CRS的防控
CRS是最常见的毒性反应，总体发生率因药物而异：格菲妥单抗为 63%，epcoritamab为50%，odronextamab为 53%，莫妥珠单抗为26%，其中3~4级CRS发生率较低（1%~4%）。CRS的临床模式与药物特性相关：格菲妥单抗的CRS多发生在首剂2.5mg给药时，epcoritamab则多见于首个目标剂量（周期1第15天），因此这两个时间点通常推荐住院观察。
风险分层有助于优化CRS管理。格菲妥单抗的CRS风险预测模型纳入乳酸脱氢酶、病灶直径乘积和、分期、年龄及白细胞计数等指标；epcoritamab的模型则包括既往CAR-T治疗史、结外病变和代谢肿瘤体积。这些模型可有效识别低风险患者，为门诊管理提供依据。
（二）血液学毒性与感染风险
3~4级中性粒细胞减少在格菲妥单抗和epcoritamab治疗中发生率分别为27%和17.8%，但较少导致治疗中断或发热性中性粒细胞减少，可通过粒细胞集落刺激因子处理。3~4级血小板减少发生率较低（epcoritamab 5.7%，格菲妥单抗 8%），但基线血小板减少患者需警惕出血风险。
感染是重要安全隐患，3~4级感染发生率约15%，其中COVID-19最为常见。STARGLO试验中，格菲妥单抗联合治疗组因COVID-19相关死亡出现早期不平衡，导致方案修订为COVID-19患者需停药。目前，随着疫苗普及和病毒变异，临床实践中可个体化评估继续治疗的风险与获益，但需警惕延迟清除、肺炎等并发症。
低丙种球蛋白血症在治疗后常见，需考虑免疫球蛋白替代治疗。B细胞和免疫球蛋白恢复在停药后12~18个月出现（格菲妥单抗和莫妥珠单抗），但持续给药者的恢复情况尚不明确。临床常规采用伐昔洛韦预防疱疹病毒，复方新诺明预防肺孢子菌肺炎。
（三）神经毒性与其他不良反应
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率<10%，表现为谵妄等，多可逆转，仅在疾病进展患者中可能持续。其他不良反应包括疲劳、恶心等，总体可控，未发现新的非预期毒性。
五、耐药机制与应对策略
（一）肿瘤微环境与T细胞功能异常
肿瘤微环境中的T细胞状态是疗效的关键决定因素。研究发现，基线肿瘤组织中CD8+ T细胞比例高与深度缓解相关，尤其是效应型和naive表型CD8+ T细胞。循环CD8+ T细胞的细胞毒性标志物升高也与应答相关。
相反，调节性T细胞（Treg）和滤泡辅助性T细胞比例高可能抑制应答，epcoritamab和odronextamab治疗中均观察到这一现象（格菲妥单抗未发现）。T细胞表面PD-1表达升高与格菲妥单抗和epcoritamab耐药相关，但与odronextamab无关，提示不同药物的耐药机制存在差异。
（二）CD20抗原丢失与分子改变
治疗前CD20表达水平和比例不能预测疗效，但治疗中CD20丢失是重要耐药机制。一项回顾性研究显示，63%的格菲妥单抗治疗患者在进展时出现CD20表达从阳性转为阴性，epcoritamab和odronextamab也有类似发现。分子层面，CD20编码基因的改变在治疗后常见，支持抗原丢失的克隆选择机制。
针对这一问题，研发靶向其他抗原的双特异性抗体（如CD19、CD79b）成为潜在解决方案，有望克服克隆逃逸。
（三）肿瘤内在分子特征
高侵袭性分子特征与耐药相关，如双打击易位、暗区标志（dark-zone signature）阳性患者接受格菲妥单抗单药治疗的无进展生存期缩短。TP53突变和MYC功能异常也与耐药相关。LymphGen分型显示，MYD88和CD79B双突变（MCD）表型患者对格菲妥单抗和odronextamab单药治疗的预后较差。
值得注意的是，在一线联合化疗中，双打击淋巴瘤对epcoritamab的应答与标危患者相当，提示联合治疗可能克服部分内在耐药。
六、联合治疗策略与临床试验进展
（一）与化疗的联合应用
双特异性抗体与化疗的联合方案在一线和复发难治患者均显示出潜力。STARGLO Ⅲ期试验比较了格菲妥单抗联合吉西他滨-奥沙利铂（GemOx）与利妥昔单抗联合GemOx在不适合移植复发难治患者中的疗效，结果显示格菲妥单抗组CRR达59%（对照组25.3%），中位PFS 13.8个月（对照组3.6个月），中位OS 25.5个月（对照组12.9个月），且在各亚组中均获益。
一线治疗中，格菲妥单抗联合R-CHOP或Pola-R-CHP在高风险患者中ORR达93%~100%，CR率77%~98%，2 年PFS率86%，2年OS率92%，安全性可控。epcoritamab联合R-CHOP在高风险患者中ORR为100%，CR率87%，2年PFS率74%。
表3. DLBCL中双特异性抗体联合方案的研究及报道结果
（二）与免疫调节剂和靶向药物的联合
免疫调节药物的联合可增强T细胞功能。epcoritamab联合来那度胺在复发难治患者中ORR为75%，CR率为58.3%；格菲妥单抗联合来那度胺和BTK抑制剂poseltinib的ORR 89%，CR率43%，为耐药患者提供了新选择。
共刺激分子激动剂的联合前景广阔。格菲妥单抗联合CD19×4-1BB融合蛋白englumafusp alpha在重度预处理患者中ORR 67%，CR率57%，且不增加CRS风险，生物标志物显示T细胞耗竭减少。
（三）未来关键临床试验方向
多项Ⅲ期试验正在探索一线治疗潜力，如SKYGLO试验比较格菲妥单抗联合Pola-R-CHP与Pola-R-CHP，EPCORE DLBCL-2试验比较epcoritamab联合R-CHOP与R-CHOP，OLYMPIA-3试验旨在比较odronextamab联合CHOP与R-CHOP，这些研究将决定双特异性抗体在一线治疗中的地位。
复发难治领域，SUNMO试验比较莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗与利妥昔单抗联合GemOx，EPCORE NHL-5试验探索epcoritamab与多种药物的联合，有望为不适合移植患者提供“去化疗”方案。
表4. DLBCL中双特异性抗体联合疗法的研究（未报告结果）
总结
CD20×CD3双特异性抗体的出现标志着DLBCL治疗进入新纪元。从单药在复发难治患者中展现的显著疗效，到联合治疗在一线和早期治疗线的积极探索，这类药物正在重塑DLBCL的治疗格局。尽管存在CRS、感染等安全性挑战，但通过阶梯式给药、糖皮质激素预防和风险分层管理，其安全性可得到有效控制。
耐药机制的研究为未来发展指明方向，CD20丢失等问题推动了新靶点药物的研发，而联合治疗策略有望克服内在和适应性耐药。随着更多Ⅲ期试验结果的公布，双特异性抗体的应用场景将进一步拓展，可能从挽救治疗向一线治疗迈进，实现“化疗减量”或“去化疗”的目标。
未来，个体化治疗策略的优化、生物标志物指导的精准用药以及新型联合方案的探索将是研究重点。双特异性抗体凭借其便捷性和广谱活性，有望在全球范围内改善DLBCL患者的预后，为更多患者带来长期生存的希望。
Minson AG, Dickinson MJ. New bispecific antibodies in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica. 2025 Jul 1;110(7):1483-1499. doi: 10.3324/haematol.2024.285343. Epub 2025 Feb 6. PMID: 39911111; PMCID: PMC12208169.
排版编辑：mathilda
苏公网安备32059002004080号
