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守护早期治愈窗口：HER2阳性乳腺癌高危患者强化辅助的多维评估与实践

06月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着治疗方案的革新与抗HER2药物的迭代升级，HER2阳性早期乳腺癌的诊疗格局正逐步迈入以治愈为终极目标的崭新时代。然而，即便患者接受曲帕双靶联合治疗或抗体偶联药物T-DM1等前沿方案，仍有10%-20%的群体需直面复发阴霾。如何从临床病理特征与治疗反应中精准锚定高危人群，成为打破生存瓶颈、实现早期治愈的关键命题。为此，【肿瘤资讯】特别邀请中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授与复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授，深入探讨强化辅助治疗策略中人群筛选的要点，解读“强辅学院”项目对推动临床实践的重要意义。

徐莹莹

教授，主任医师，博士生导师

中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省特聘教授
中华医学会肿瘤学分会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员
中国抗癌协会协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
中国抗癌协会转移专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤学分会副主任委员
MD Anderson Cancer Center访问学者
主持国家自然科学基金课题4项，省部级课题十余项。
荣获省部级科技进步奖7项，第九届辽宁青年科技奖。
入选辽宁省百千万人才工程“百”层次，荣获辽宁省科技创新领军人才称号。

李俊杰

副主任医师，副教授，医学博士，硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科
乳腺外科行政副主任，浦东病区主任，科室教学秘书
2008年毕业于复旦大学临床医学七年制专业，至美国麻省总院癌症中心进行乳腺癌临床专科进修学习，专注于乳腺癌的临床和基础研究，参与并设计多项国际、国内多中心临床试验，在Annals of Oncology, Cancer Cell, JCO, Cancer Communications, JNCCN, IJS等权威杂志发表SCI论文20余篇。

主持国自然面上项目一项，复旦大学青年临床科学家培养计划。
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家

中华医学会乳腺肿瘤学组青年专家

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书长

中国抗癌协会国际医疗交流委员会常委

中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复委员会常委

北京癌症防治学会乳腺青委副主任委员

中华乳腺病杂志中青年编委等职务

精准锚定高危人群：从临床病理到治疗反应的多维评估

在风险分层理念的指导下，临床实践中如何更精准地评估HER2阳性早期乳腺癌患者的复发风险，进而制定差异化的治疗方案？您认为具备哪些临床特征的患者尤其需要重点考虑强化辅助治疗策略？

徐莹莹教授：尽管在以曲妥珠单抗为基础的靶向治疗下，HER2阳性早期乳腺癌患者的治愈率可高达80%-90%，但早期患者仅有一次治愈的机会，一旦出现复发转移，基本无法再次治愈，这会给患者和家庭带来巨大的心理、经济和社会压力。因此，我们的目标是尽可能治愈每一位早期患者，将复发风险降到最低。为此，必须评估患者的复发风险并制定相应的干预策略。评估复发风险的核心临床病理特征主要包括淋巴结状态、肿瘤负荷（如 pT≥2 cm）和组织学分级。其中，淋巴结状态作为独立预后指标，无论患者采取直接手术还是新辅助治疗策略，初始淋巴结阳性均是明确的高危信号。

对于直接手术的初始淋巴结阳性患者，BCIRG-006 研究亚组分析显示，尽管曲妥珠单抗辅助治疗显著改善了HER2阳性患者预后，但其 10 年无病生存率（DFS）仍显著低于淋巴结阴性患者（69.6% vs 85.0%）¹。APHINITY研究亚组分析显示，初始淋巴结阳性患者接受曲帕双靶辅助治疗后，8年复发风险仍高达13.9%，高于整体人群的11.6%²。以上研究均提示该人群即使接受标准靶向治疗，仍面临较高复发风险。

对于新辅助治疗后达到病理学完全缓解（pCR）的初始淋巴结阳性患者，尽管pCR是短期疗效的重要标志，但其长期复发风险仍需警惕。多项研究显示，约10%-20%的HER2阳性 pCR患者会在5年内出现疾病复发或死亡^3-7。进一步分析表明，初始淋巴结阳性与复发风险直接相关⁸。在一项包含1497例pCR患者的荟萃分析中，初始淋巴结阳性（N+）/cT1-2患者的5年复发风险为12.5%-16.4%，而N+/cT3-4患者的5年复发风险高达17.6%-19.6%⁹。此外，即使达到pCR，中枢神经系统（CNS）转移风险仍达2.4%¹⁰。这可能是因为pCR仅反映原发灶及区域淋巴结的局部控制情况，无法评估血液通路微转移等全身隐匿性病灶。由于影像学和活检技术的敏感性有限，临床难以100%准确判断pCR状态，前哨淋巴结活检（SLNB）也存在一定假阴性率。因此，强化全身系统性控制至关重要。

基于上述证据，结合 HER2阳性乳腺癌的强侵袭性生物学特征，初始淋巴结阳性（任何pN+）已被《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2025 年版精要本）》（下称《CBCS指南 2025年版精要本》）直接判定为高复发风险人群，无论淋巴结转移数目多少，均在标准辅助治疗基础上考虑序贯奈拉替尼强化策略以降低复发风险（表1）。

表1 《CBCS指南 2025年版精要本》HER2阳性乳腺癌辅助治疗推荐

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机制互补：大小分子序贯治疗的协同破局

在强化辅助治疗策略中，小分子TKI与大分子单抗在作用机制上存在怎样的互补性？这种机制为HER2阳性乳腺癌患者的长期生存和疾病控制带来了哪些具体获益？

李俊杰教授：在 HER2 阳性乳腺癌的强化辅助治疗策略中，小分子TKI 与大分子单抗在作用机制上存在互补性，为患者的长期生存和疾病控制带来显著获益。大分子单抗如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，主要作用于 HER2 受体的细胞外结构域，通过阻断 HER2 受体的同源二聚化或异源二聚化，抑制 HER2 信号通路的激活，从而发挥抗肿瘤作用。而小分子TKI，以奈拉替尼为例，它能够穿透细胞膜，直接作用于细胞内的酪氨酸激酶，更全面地抑制 HER2 信号通路，有效阻断细胞内信号传导。这种机制与大分子单抗的作用机制相辅相成，形成了互补的治疗效果。

基于上述机制，在大分子单抗辅助治疗基础上，序贯小分子TKI奈拉替尼强化治疗已展现出了卓越的疗效和安全性。ExteNET研究评估了曲妥珠单抗辅助治疗后序贯奈拉替尼的疗效和安全性，主要终点为无浸润性疾病生存（iDFS）率。结果显示，奈拉替尼组ITT人群5年iDFS率为90.2%，较安慰剂组的87.7%显著提高，复发风险降低27%（HR=0.73, P=0.0083）。在初始淋巴结阳性亚组中，奈拉替尼组5年iDFS率为88.8%，较安慰剂组的85.1%显著提高，复发风险降低30%（HR=0.70, P=0.010），凸显了其对淋巴结阳性等高风险人群的强化治疗价值¹¹。

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图1 ExteNET研究ITT人群和初始淋巴结阳性患者的5年iDFS

自2013年以来，全球已有多款小分子TKI药物获批用于治疗HER2阳性乳腺癌，但目前仅有奈拉替尼获批早期强化辅助适应症。2024年6月，国药奈拉替尼（汉奈佳®）获批上市，进一步提升了高危患者强化辅助治疗的可及性，为早期治愈目标提供了关键支撑。

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图2 获批治疗HER2阳性乳腺癌的小分子TKI药物

强辅学院赋能：构建学术平台，推动强化治疗落地实践

“强辅学院”项目已在今年年初正式启动，为国内临床医生搭建了专业的学术交流平台。作为学院主席团成员，能否请您深入解读一下该项目的重要意义，并分享目前项目的最新动态？

徐莹莹教授：“强辅学院”项目由全国权威专家共同参与策划，于今年年初正式启动，在HER2阳性乳腺癌治疗领域具有重要意义。目前，如何对高危的HER2阳性早期乳腺癌患者进行强化治疗，以提高早期乳腺癌患者的预后，是临床探索的重要方向。“强辅学院”项目旨在普及强化辅助治疗在 HER2 阳性乳腺癌中的临床应用，推动高危人群识别、治疗策略升级与真实世界经验分享的融合落地。

李俊杰教授：该项目目前在全年共规划了24场系列会议，每场会议围绕“主题演讲+病例解析+圆桌讨论”三大模块展开。会议内容紧密贴合临床实践，涵盖高危人群识别、术后辅助治疗新进展、指南更新要点解读及代表性病例分析等多个方面。目前，项目已成功举办 6 场会议，受到了临床医生的高度认可。随着项目的不断推进，“强辅学院”将进一步拓展覆盖区域，逐步将“精准强辅、温度治疗”的理念带入基层与临床一线，为 HER2 阳性乳腺癌患者带来更具前瞻性与实效性的治疗选择，助力提高整体治疗水平，改善患者的预后和生活质量。

参考文献

1.Slamon DJ, et al. 2015 SABCS. Abstract S5-04.
2.Loibl S, et al. 2022 ESMO VP6-2022
3.Untch M, et al. ECC 2015; abstract 1801.
4.Jackisch C, et al. SABCS 2017; abstract. PD3-11
5.Cortazar P, et al. Lancet 2014; 384:164–172
6.Gianni L, et al. Lancet Oncol 2016; 6:791–800 (supplementary information)
7.Schneeweiss A, et al. Eur J Cancer 2018; 89:27–35.
8.Asaoka M, et al. Eur J Surg Oncol. 2019 Dec;45(12):2289-2294
9.Van Mackelenbergh MT, et al. J Clin Oncol. 2023 Jun 1;41(16):2998-3008
10.Huober J, et al. NPJ Breast Cancer. 2023 Apr 7;9(1):23
11.Martin M, et al. Lancet Oncol 2017; 18(12):1688-1700

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Zika

06月22日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多

06月10日

龙桂华

柳州市柳铁中心医院 | 药剂科

好好学习天天向上

06月10日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

HER2阳性乳腺癌高危患者强化辅助的多维评估与实践