作者：梁宏元，卢再鸣
原发性肝癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，其发病率及病死率逐年升高。数据显示原发性肝癌病死率已跃升癌症死因的第二位，全球每年近 80万人死于肝癌［1］ 。而作为肝病大国，我国每年的肝癌发病率及病死率均占全球一半以上。由于起病隐匿，肝癌发现时仅有 20%～ 30% 的患者有机会接受外科切除或肝移植治疗[2 － 4］ 。虽然经肝动脉化疗栓塞术( transcatheter arterial chemoembolization，TACE ) 的介入疗法一度被打入冷宫［5 － 6］，但后来的随机对照研究逐渐支持并确立了 TACE 为主的介入治疗成为非手术治疗肝癌的首选方法，并且越来越多的学者认识到7 － 9］肝癌综合介入治疗的重要性和必要性。
从 1976 年 Goldstein 等报道应用肝动脉栓塞治疗肝癌开始，伴随着影像技术、栓塞材料、消融设备的快速发展，介入肿瘤学已成为独立的一门肿瘤治疗学科[10] 。肝癌的综合介入治疗是介入肿瘤学的重要组成部分，目前公认的以 TACE 治疗为基础，联合或序贯局部治疗( 包括消融、粒子植入、体外放疗) 、序贯外科治疗( 切除或移植) 以及联合全身治疗( 化疗、分子靶向治疗、生物免疫治疗) 等综合治疗手段，优势互补，可以更大程度地发挥疗效。
1 从肝癌分期发展看综合介入治疗的选择和趋势
肝癌综合介入治疗的方案选择需要对症施治、有证可依，目前并无肝癌分期系统或指南详尽表述，但综合治疗亦离不开肝癌的分期系统。目前已报道或使用的肝癌分期及评分系统庞杂，多达 20几种［11］ 。其中巴塞罗那临床肝癌( Barcelona Clinic Liver Canc-er，BCLC) 分期是公认的指导肝癌临床治疗的分期系统，该分期系统分别于 2003 和 2008 年将 TACE 和索拉非尼作为 B 期和 C 期肝癌的一线治疗方法［2，12］但该分期方法仍然存在诸多问题:
( 1) BCLC 中期肝癌患者涵盖广泛，在病变范围、数量、肝功能和病因上存在较大异质性，导致单纯 TACE 治疗效果有限，部分研究［13 － 17］显示 B 期患者中仅有 50% 左右的病例可以从 TACE 治疗中获益，随后有学者进一步提出 TACE失败( TACE failure) 的概念，并通过 AＲT 评分［18］并预测;
( 2) BCLC 分期系统以体力状况评分( eastern cooperative oncology group，ECOG) 作为参考指标，易受主观评价影响;
( 3) BCLC 分期系统只是推荐一对一的治疗方案，但并没有推荐二线治疗和联合治疗方案。针对上述问题，2012 年欧洲肝病学会在指南中提出“分期迁移”的原则，该原则认为当患者不再从前一治疗方案中获益时，可以采用分期内其他治疗方法或下一分期的治疗方案［19］。这一治疗理念的转换，足见对于不同患者、不同分期肝癌来说，并无绝对适宜单一方案。
近期出现的肝癌香港分期系统 ( the Hong Kong liver cancer，HKLC) ［20］在 BCLC 分期基础上对肿瘤进行更为细致的评估，包括肿瘤大小和结节数量等。虽然 HKLC 分期不如 BCLC 分期准确，但是对一定特征的患者尤其更小的肿瘤提供更为积极的治疗方案，患者获益更大。并且 HKLC 分期为循证晚期肝癌的预后因素提供有意义的信息，可以根据不同预后因素为患者提供合适的治疗方案。可以说 HKLC 分期系统尝试细化肝癌分组使得治疗更有针对性，但分期方案仍定位于单一治疗方法的推荐。2011 年日本肝病学 会最新的指南［21］已经将综合介入治疗作为肝癌推荐的治疗方案。即从原来的单纯 TACE 治疗、肝动脉灌注化疗 ( hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)为基础的介入治疗转变为 TACE 联合经皮肝穿射频消融术( percutaneous rodiofrequency ablation，ＲFA) 或
TACE、HAIC 联合索拉非尼的综合治疗。可以期待，伴随着综合介入治疗循证医学证据级别的不断提高，会有越来越多的分期方案及指南将联合治疗作为推荐的治疗方案，甚至首选治疗方法。
2 综合介入治疗的方案及现状
2．1 TACE 联合或序贯局部治疗
2.1.1 TACE 联合或序贯消融治疗
TACE 联合或序贯消融治疗是目前应用最多的综合介入治疗方法，分为 TACE 联合化学消融和物理消融。化学消融包括: 无水酒精注射和无水乙酸注射; 物理消融包括: ＲFA、微波消融( MCT) 、冷冻消融、高强度聚焦超声消融等。TACE 联合消融治疗可以弥补单纯 TACE 治疗肿瘤完全坏死率低的缺点，同时 TACE 可以发现隐匿病灶，增强消融疗效，降低并发症发生率，使得联合治疗效果更佳。［22 － 26］众多的研究及文献已明确提出 TACE联合或序贯上述消融治疗疗效优于单一治疗，并且适用于 BCLC 分期 A ～ C 期的患者。虽然，目前仍然没有随机对照试验来系统验证各种组合方法哪种效果更优，但从设备普及、技术应用及临床疗效等实际问题考量，更多学者倾向于 TACE 联合 ＲFA 的治疗方案。当肿瘤直径为 3 ～ 5 cm 时，相比于单纯 TACE 或ＲFA 治疗，TACE 联合 ＲFA 更应推荐采用[23，27］。
2.1.2 TACE 联合或序贯粒子植入治疗
对于弥漫或不规则病变可以采用 TACE 联合I 125放射性粒子植入治疗。有研究［28］表明 TACE + 125 I相比于单纯 TACE 治疗，可以有效提高肝癌患者疾病控制率和中位生存期( 84． 4% vs 60. 5% ，22. 9 个月 vs 19． 5 个月) 。可以根据肿瘤体积的大小和位置应用跟踪导频信号计划系统确定植入粒子的数量、布源和植入路径，在CT 或超声定位下将粒子准确植入肿瘤内或受肿瘤浸润侵犯的组织中，利用放射性粒子在衰变过程中释放出射线直接杀伤周围肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞增殖，持续对肿瘤细胞起到杀灭作用。
2.1.3 TACE 联合或序贯体外放疗
因肝脏放射耐受性差，在既往的肝癌治疗中很少使用放射治疗。近年来，随着立体定向放疗技术的发展，肝癌放射治疗应用逐渐增多。TACE 联合局部放射治疗原发性肝癌具有以下优点: ( 1) TACE 术后肿瘤缩小，使放疗靶体积缩小，可进一步减轻肿瘤周围正常组织的损伤; ( 2)TACE 术后可引起肿瘤细胞凋亡，使残存的非增殖期细胞进入增殖期，乏氧细胞发生再充氧，有助于减轻放射治疗的负荷并提高放射敏感性。研究［29］表明，TACE 联合放射治疗相比于单纯 TACE 治疗，1 年生存期和完全缓解率均有提高，但胃肠道溃疡及肝功能受损联合治疗更常见。目前更多的研究及临床治疗集中在肝癌合并门静脉癌栓的 BCLC C 期患者［30］，但临床疗效仍存在争议。
2．2 TACE 序贯外科治疗
对于超出 BCLC A 期或米兰标准的肝癌患者，可以通过 TACE 或 TACE 联合ＲFA 等综合介入治疗降期后再行外科 ( 切除或肝移植) 治疗，或综合介入治疗作为肝移植桥接治疗的方法，使得患者有机会接受根治性治疗。两项回顾性研究［31 － 32］表明，降期治疗后接受肝移植的疗效与初治肝移植患者相似。通常，当肝移植治疗需要等待 6 个月以上时，建议采用综合介入或内科治疗，以保证病灶能被有效控制［33 － 34］。研究［35］表明，对于桥接治疗，经皮治疗比外科治疗效果更佳，并且肝移植术前TACE疗效不佳是肝移植术后复发的危险因素[36]。
2．3 TACE 联合全身治疗
原发性肝癌作为肿瘤，亦是全身性疾病，逐渐成为共识。虽然综合治疗目前有很多探索，但“局部+全身”的治疗理念逐渐成为肝癌治疗的发展方向。TACE 联合全身系统治疗包括联合分子靶向药物、三氧化二砷、放射免疫靶向药物( 利卡汀) 、基因治疗、免疫治疗及全身化疗等，同时 TACE 联合抗病毒治疗等基础治疗也成为大家关注的重点［37 － 39］。
2．3．1 TACE 联合分子靶向药物
TACE 治疗具有一定的局限性，主要表现为: ( 1) 由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，TACE 难以使肿瘤达到病理上的完全坏死; ( 2) TACE 治疗后由于肿瘤组织的缺血、缺氧，可以刺激缺氧诱导因子升高，从而使残存肿瘤血管内皮生长因子高表达，导致肿瘤的复发或转移。索拉非尼是目前全世界唯一被批准应用于中晚期肝癌的分子靶向药物，作为一种多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用，理论上能够与 TACE 联合从而获得更大的疗效。众多期临床试验表明［40－43］ : 传统的 TACE 和载药微球 TACE 联合索拉非尼治疗不能行切除手术的肝细胞癌患者安全有效，并且使用索拉非尼后，根据按需治疗原则，TACE 次数减少，间期延长。一项回顾性研究［44］显示TACE 联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的中位生存时间为 27 个月，而单独 TACE 治疗为 17 个月。
2．3．2 TACE 联合免疫治疗
肝癌的免疫治疗主要有主动特异性免疫治疗、被动特异性免疫治疗、被动非特异性免疫治疗、辅助免疫治疗等。TACE 联合免疫治疗理论上可直接杀伤或抑制肿瘤细胞增长、减轻瘤负荷; 增强某些化疗药物的抗癌效应; 在肿瘤局部刺激特异性抗肿瘤免疫应答，提高患者免疫功能，克服 TACE 术后免疫力下降的不良反应，从而可以提高疗效, 延长患者的生存期［45］。目前国内联合治疗多采用TACE + DC － CIK 生物免疫治疗，其疗效还需进一步验证。
2．3．3 TACE 联合抗病毒治疗
研究［46］表明，肝炎病毒复制和肝硬化、肝癌发生发展均有密切的联系。我国是肝炎大国，其中 70% 左右肝癌患者合并乙型肝炎。目前亚太、美国及我国《慢性乙型肝炎防治指南》均推荐: 由于其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性者，即使 HBV DNA 阴性和 ALT 正常，也应在治疗前即开始应用抗病毒药物。因此，TACE 术前应常规检查 HBV DNA 和 HCV DNA。对于 HBV 携带或HBV 复制的患者，常规给予预防性的抗病毒治疗。抗病毒治疗可改善肝功能，降低和推迟肝炎相关性肝癌的复发，提高 TACE、射频等介入治疗后患者的生存期。
3 肝癌综合介入治疗的困惑和展望
虽然，肝癌综合介入治疗手段日渐丰富，临床应用范围逐步扩大，但在实际应用中仍有许多问题和困惑。首先，国内外并无标准的分期或指南可作为综合介入治疗肝癌的参考和指导，各医疗中心受限于自身发展或技术能力，使得综合介入治疗在短期内无法规范化; 其次，目前相关临床研究多为综合治疗与单一治疗方法的疗效评价，而各综合介入治疗策略的横向比较缺乏可信的数据支持和引导，使得在面对多结节、弥漫型肝癌及肝癌合并癌栓的病例时，仍无法确定最佳的综合治疗方案; 最后，综合介入治疗方案并不能有效减少或预防肝癌的复发和转移，特别是对于晚期肝癌的患者。综上，综合介入治疗还需要更多的随机对照研究，做到治疗方案规范化、个体化的统一，以获得较好的预后 ［47］。可以深信 随着原发性肝癌基础、临床研究的不断深入，介入等综合诊疗技术的不断进步，肝癌综合治疗必将成为趋势且取代传统的单一治疗模式。
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