刘玉村 教授
摘要
TD最早是由Gabriel于1935年提出，被定义为存在于原发肿瘤周围脂肪组织中肿瘤细胞的局灶性聚集体，与原发肿瘤不连续，其内无可辨认的血管、淋巴结及神经组织等结构。崔艳成等[3] 将TD称为“癌结节”并分析其对结肠癌患者预后的影响；谢伟峰等[4]在分析胃癌患者预后的研究中以“淋巴结外转移”指代TD；Guo等[5]的研究中则用“软组织阳性”表示TD。Wünsch等[6]提出TD的5种来源：完全游离的TD，无任何可辨认的解剖结构，来源不明；与原发肿瘤存在联系的TD，被认为是肿瘤的延伸而不是真正的TD；根据TD依附的结构分为血管浸润、淋巴浸润和神经浸润3种类型。
尽管对TD的性质和来源尚无共识，但TD代表肿瘤具有高度侵袭性是广泛受到研究者认可的。与TD有关的各临床病理特征中，肿瘤浸润深度（T分期）和淋巴结转移数目（N分期）是最多被提及的[7,8,9] 。随着肿瘤浸润深度和淋巴结转移数目的增加，TD出现的概率也在增加，说明TD的出现提示肿瘤处于进展期，并提示患者的不良预后。其他相关的因素包括年龄、肿瘤大小、肿瘤位置、分化程度、脉管侵犯、神经侵犯及TNM分期等。Liang等 [10] 研究发现与TD相关的因素包括年龄、肿瘤大小、脉管侵犯、T分期和N分期，Yildiz 等[11] 发现肿瘤大小、肿瘤位置、T分期、N分期和TNM分期均与TD相关。Chen等[12]研究发现神经侵犯、肿瘤分化与TD有关。
Tonouchi等[13]根据TD的分布将患者分成胃周TD组和胃外TD组，分组依据为第15版日本《胃癌处理规约》［14]。胃周TD位于第1~7组淋巴结引流区域内，胃外TD则沿着胃的主要血管分布，即位于第8~12组淋巴结引流区域内。该研究发现相比于胃周TD组，胃外TD组患者的肿瘤更大（8 cm为界）、淋巴结阳性率更高（0.15比0.31，P <0.05）、T分期和N分期更晚。Chen等[15]的研究则根据TD是否位于胃周裸区进行分组。胃周裸区为解剖学概念，通常是指近端胃周脂肪组织及第1、2、7、9组淋巴结引流范围，因其表面无脏腹膜覆盖容易造成腹膜后浸润而引起学者的注意。Guo等[5] 的研究发现与TD数目相关的因素包括T分期、N分期、TNM分期、肿瘤大小及手术方式。
Tan等[16]的研究通过倾向评分匹配纳入了137例TD阳性胃癌患者和274例TD阴性患者，该研究发现TD阳性患者的5年总生存率（overall survival，OS）和5年肿瘤特异生存率（CSS）均显著低于TD阴性组（OS：19.7%比42.0%， P<0.01；CSS：22.6%比45.6%，P <0.01），TD是患者预后的独立危险因素（ HR =1.594，95% CI 1.224~2.077）。Yildiz等[11]发现TD阳性患者的OS和无病生存率均明显低于TD阴性患者，多因素分析发现TD阳性患者的复发风险是TD阴性患者的1.75倍。
其次，TD的分布也会影响患者的预后。Tonouchi等 ［13］ 研究发现在TD阳性胃癌患者中，T分期和N分期都不是患者的独立预后因素，只有TD分布是独立预后因素（HR =5.98，95% CI 2.71~15.70）。Nishiwaki等 ［17］ 的研究发现与胃周TD患者相比，胃外TD患者的预后更差，复发率明显升高（43%比100%），认为这或许是肿瘤腹膜转移或沿淋巴管侵袭扩散的结果。Chen等[15]的研究发现TD位于胃周裸区患者的预后相比于其他部位更差，这是因为肿瘤一旦侵入胃周裸区，将会更容易侵袭至腹膜后而造成腹膜后浸润。
但是，目前对TD数目与患者预后的关系尚存在争议。Guo等[5]的研究发现TD数目的增加是胃癌患者预后的独立危险因素（HR =1.360，95% CI 1.201~1.541），该研究同时提出有时候在组织学上分辨淋巴结转移与TD存在一定的困难。Tonouchi等[13]研究发现TD数目与胃癌患者预后之间的关系受到淋巴结检获总数的影响，而Nishiwaki等[17]和Anup等[18] 的研究并未发现TD数目与胃癌患者预后之间的相关性。
综上，TD与胃癌患者预后关系的关键可能在于明确TD的性质和来源，是倾向于浆膜外侵犯、淋巴结转移或是腹膜播散等，即对应TNM分期的3个因素，亦或是TNM分期以外的另1个独立预后因素。
1.TD与T分期：Sun等[9]的研究纳入了2998例胃癌患者，结果发现在同一N分期下，TD阳性患者的预后接近于TD阴性的T4a期患者，但优于T4b期患者，这或许是因为一旦肿瘤浸润突破浆膜，发生腹膜微转移的可能性增加，而有无TD将不再影响患者的预后。该研究认为应该将TD阳性的T1~T3期患者视为T4a期。Anup等[19]的研究提供了类似的结果，该研究结果发现与TD阴性的T1~T3期患者相比，TD阳性患者的预后都是最差的，并接近于TD阴性的T4期，该研究同样提出应该将TD阳性的T1~T3期患者视为T4a期。根据以上研究结果笔者假设对TD阳性的胃癌患者进行T分期时TD是1个需要考虑的因素，TD或许是肿瘤浆膜外侵犯的结果。
2.TD与N分期：Tan等[16]研究发现TD阳性患者的预后差于TD阴性的N0~N2期患者，而接近于N3a期和N3b期（5年OS：19.7%比25.3%比19.6%，P >0.05），该研究认为TD不等同于淋巴结转移，而应参考结直肠癌TNM分期的分类方法将其单独分类。这提示了TD独立于淋巴结转移的预后价值。
Chen等[12]的研究纳入了1518例胃癌患者，结果发现TD阳性的N0期患者与TD阴性的N1期患者在预后上无差异，同样的现象出现在N1期和N2期患者中。该研究提议对TD阳性患者的N分期应直接“升一级”，而N3b期不变。这些研究提示TD在某种程度上与淋巴结转移具有一致性。Nishiwaki等[17]的研究纳入了1207例胃癌患者，结果发现TD阳性患者的预后与TD阴性的N3b期患者类似，在TD阳性的情况下不同N分期患者的预后差异无统计学意义。Tonouchi等[13]研究发现在139例淋巴结转移的胃癌患者中，胃周TD患者的预后接近于TD阴性的N3b期患者。
3.TD与M分期：Dong等[19]发现在456例Borrmann Ⅳ型淋巴结转移的胃癌患者中，TD阳性患者的腹膜复发率明显高于TD阴性患者（70.4%比58.4%，P =0.008）。Sun等[9] 的研究也发现即使TD的数目超过3个，TD阳性患者的预后也明显优于腹膜转移的患者（5年OS：27.4%比6.7%，P <0.01）。
4.TD与TNM分期：许多研究都发现在同一T分期或同一N分期下，TD阳性患者的预后都差于TD阴性患者[18,20]，提示TD与T分期和N分期都存在相关性，因此将TNM分期视为整体与TD联动也许更为合理。
有研究发现胃癌患者中TD是独立于TNM分期的预后因素。Chen等[15]研究发现TD位于胃周裸区的胃癌患者中，Ⅱb~Ⅲc各期患者的预后并无差异。Tan等[16]则认为TD在胃癌中的定位可参考结直肠癌，进行TNM分期时单独归类。更多的研究是尝试将TD纳入TNM分期中。常见的改良方法有两种，一种是TD的存在直接将T/N/M分期“升级”，或是将TNM分期“升期” [7,12] ；另一种是不直接改变原分期，而是将TD的存在和（或）数量与T分期、N分期和TNM分期结合，形成改良的TNM分期[20,21]。Chen等[12]提出TD阳性患者的N分期应直接“升一级”，N3b期不变，以此形成改良N分期和改良TNM分期。改良TNM分期预测患者生存的准确性要高于第八版TNM分期（AUC：0.830比0.826；C指数：0.756比0.755；AIC值：9 045.793比9 062.920）。Liang等[21]的改良方式是将TD与淋巴结转移数目有机结合（比如改良N2：3~6个淋巴结转移无TD或0~2个淋巴结转移伴1个TD）。改良N分期的HR值高于N分期（ HR：1.727比1.610），-2对数似然值低于N分期（16042.890比16150.811），改良TNM分期的-2对数似然值也低于TNM分期（15986.200比16081.949），说明将TD纳入N分期中可提高TNM分期系统预测患者预后的准确性。该研究还发现加入改良N分期的多因素生存分析中，N分期和TD差异均无统计学意义，而改良N分期是患者预后的独立因素（P <0.01）。
术前要做到充分评估，尤其是对进展期胃癌患者应认识到TD存在的可能，胃外TD以及数目较多的TD往往提示预后不良，必要时可行腹腔镜探查。术中彻底清扫淋巴结和可能存在的TD是关键，既保证能收集到足够数目的淋巴结用于病理分期，也清扫了TD最常出现的区域，避免肿瘤残留以降低术后复发率。有学者推荐手术方式可参考结直肠癌的全系膜切除，即切除原发肿瘤+D 2 淋巴结清扫+完整系膜切除［22］。Li等［23］研究发现TD阳性胃癌患者可从术后辅助化疗中获益。对于TD阳性的T1~T3期胃癌患者，尤其是T1期胃癌患者，临床上应列为高风险组并推荐进行辅助化疗[24] 。TD阳性胃癌患者术后复发风险明显升高，因此在术后随访中应更加关注。
TD与胃癌患者的不良预后有关。与TD显著相关的临床病理特征中最主要的是T分期和N分期，TD作为胃癌患者独立的预后因素具有纳入TNM分期系统的潜在价值，在临床实践中应考虑将TD加入胃癌患者的诊疗过程中。
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