段晶晶, 宁涛, 白明, 等. 真实世界中转移性结直肠癌患者三线化疗再挑战的临床疗效[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(11):967-972. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220901-00591.
目的
评价真实世界中转移性结直肠癌(mCRC)患者三线化疗再挑战的临床疗效。
方法
2013年1月至2020年12月于天津医科大学肿瘤医院经奥沙利铂和(或)伊立替康化疗后进展且三线接受化疗再挑战的mCRC患者95例，收集其临床病理资料、治疗相关信息、近期疗效、不良反应及生存资料。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用Cox比例风险模型分析mCRC患者三线化疗再挑战的预后影响因素。
结果
95例患者中，三线治疗采用单纯化疗32例，化疗联合靶向治疗63例。83例患者采用双药化疗，其中35例为奥沙利铂再挑战，48例为伊立替康再挑战。12例(12.6%)患者采用三药化疗，其中5例因前线序贯应用奥沙利铂和伊立替康，三线治疗为奥沙利铂和伊立替康再挑战，7例前线仅使用过奥沙利铂，归于奥沙利铂再挑战。三线化疗再挑战的客观缓解率为8.6%(8/93)，疾病控制率为61.3%(57/93)，中位无进展生存时间(PFS)为4.9个月，中位总生存时间为13.0个月。常见的不良反应为白细胞减少(34.7%)、中性粒细胞减少(34.7%)，以及恶心(32.6%)、呕吐(31.6%)等消化道不良反应。3~4级不良反应多见于骨髓抑制。多因素Cox回归分析显示，性别( HR＝1.609，95% CI：1.016~2.548)、一线治疗的PFS+二线治疗的PFS( HR＝0.598，95% CI：0.378~0.947)是mCRC患者三线化疗再挑战PFS的独立影响因素。
结论
mCRC患者三线治疗采用化疗再挑战安全有效，尤其是一线治疗和二线治疗PFS累计超过1年者，三线治疗选择化疗再挑战的疗效可能更优。
【关键词】结直肠肿瘤；三线治疗；化疗再挑战
尽管肿瘤精准治疗不断取得进步，但微卫星稳定的转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)的治疗依然以化疗为主，联合贝伐珠单抗或抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)单抗可进一步提高患者的生存率。对于mCRC的三线治疗，目前指南推荐瑞戈菲尼或曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)，但这些药物的临床获益非常有限，瑞戈菲尼的中位无进展生存时间(progression free survival, PFS)约为1.9个月，TAS-102的中位PFS约为2.0个月，客观缓解率(objectiveresponserate, ORR)也并不理想。在临床实践中，mCRC患者三线治疗可选择重启前线治疗采用的化疗方案，但支持这种策略的循证医学证据尚不充分。在本研究中，我们回顾性分析了95例经奥沙利铂和(或)伊立替康化疗后进展且三线接受化疗再挑战的mCRC患者的近期和远期疗效和不良反应，旨在探索真实世界中mCRC患者三线化疗再挑战的临床疗效和安全性，为mCRC患者的三线治疗提供更多选择。
1．研究对象：
纳入标准：(1)病理学确诊的结直肠癌；(2)mCRC；(3)既往接受奥沙利铂为基础和(或)伊立替康为基础的化疗后进展；(4)三线治疗选择含奥沙利铂和(或)伊立替康的化疗方案，至少1种药物与前线相同；(5)有可测量病灶；(6)可随访。排除标准：在基线时合并第二原发癌或在随访期间出现第二原发癌。2013年1月至2020年12月天津医科大学肿瘤医院收治的符合条件的mCRC患者共95例，其中男51例，女44例，年龄20~84岁，中位年龄58岁。
2．基线资料和治疗信息收集：
通过电子病历系统收集患者的性别、年龄、肿瘤位置、病理学分级、初诊病理学分期、既往是否接受肿瘤切除术、转移器官数目、一线及二线治疗情况、三线治疗方案及周期数、三线治疗疗效评价结果等。
3．生存资料收集：
通过电话或门诊复查对患者进行随访，随访截至2021年4月。PFS定义为治疗开始至疾病进展或患者死亡的时间。PFS1、PFS2、PFS分别表示一线治疗、二线治疗、三线治疗开始至疾病进展或死亡的时间。总生存时间(overall survival, OS)为三线治疗开始至患者死亡或末次随访的时间。到随访截止时间仍存活或未进展的患者，PFS和OS记录为截尾数据。
4．统计学方法：
应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。应用GraphPad Prism 7.0软件绘制生存曲线。计数资料组间比较采用 χ 2 检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率组间比较采用Log rank检验。预后影响因素分析采用单因素和多因素Cox比例风险模型回归分析。检验水准α＝0.05。
1．三线化疗再挑战mCRC患者的临床病理特征：
95例患者中，接受三线治疗时60岁以下患者更多见，占56.8%(54/95)；原发灶位于乙状结肠者39例，升结肠24例，直肠17例，降结肠8例，横结肠5例；腺癌72例[其中中分化腺癌占72.2%(52/72)]，黏液腺癌9例。83例(87.4%)患者接受了原发灶切除术(包括根治性手术和姑息性手术)。初诊时，Ⅰ期1例，Ⅱ期3例，Ⅲ期29例，Ⅳ期56例。接受三线治疗时，患者的转移灶位于肝63例，肺22例，腹膜13例，卵巢8例，淋巴结6例，骨2例，其他24例。转移灶仅累及1个器官51例，累及2个器官18例，累及≥3个器官26例。
2．三线治疗前mCRC患者的治疗情况：
(1)一线治疗： 95例患者中，64例接受单纯化疗，28例接受化疗联合靶向治疗(其中联合贝伐珠单抗18例，联合西妥昔单抗7例，联合帕尼单抗3例)，3例患者治疗方案不详。 (2)二线治疗： 95例患者中，43例接受单纯化疗，50例接受化疗联合靶向治疗(其中联合贝伐珠单抗44例，联合抗EGFR药物6例)，1例接受西妥昔单抗单药治疗，1例接受免疫联合治疗。
化疗药物应用方面，一线治疗时，71例患者采用奥沙利铂为基础的双药化疗，20例患者采用伊立替康为基础的双药化疗，1例患者采用卡培他滨单药化疗；二线治疗时，74例患者采用伊立替康为基础的双药化疗，17例患者采用奥沙利铂为基础的双药化疗，3例采用FOLFIRINOX(奥沙利铂、伊立替康联合氟尿嘧啶)化疗。靶向药物应用方面，36例患者一线和二线治疗均未联合靶向治疗；41例患者在一线或者二线治疗中联合应用靶向药物，其中31例患者联合贝伐珠单抗，10例患者联合抗EGFR药物；18例患者一线和二线治疗均联合靶向药物，其中13例患者跨线使用了贝伐珠单抗，5例患者序贯使用了贝伐珠单抗和抗EGFR药物。
3．三线治疗情况：
95例患者中，三线化疗再挑战采用单纯化疗32例(其中奥沙利铂双药化疗17例，伊立替康双药化疗12例，FOLFIRINOX方案化疗3例)，化疗联合靶向治疗63例(其中联合贝伐珠单抗44例，联合西妥昔单抗19例)。83例患者采用双药化疗，其中35例使用奥沙利铂再挑战，48例使用伊立替康再挑战。接受FOLFIRINOX方案化疗的12例患者中，5例患者因前线序贯应用了奥沙利铂及伊立替康，属于奥沙利铂及伊立替康再挑战，7例患者前线仅使用过奥沙利铂，归类于奥沙利铂再挑战。44例联合贝伐珠单抗的患者中，28例为初次应用贝伐珠单抗，16例前线使用过贝伐珠单抗。19例联合西妥昔单抗的患者中，14例前线使用过西妥昔单抗。三线治疗的周期数为1~20个周期，中位周期数为4个周期。
4．三线化疗再挑战的临床疗效：
95例患者中，93例患者有疗效评价记录。ORR为8.6%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为61.3%。三线化疗+靶向治疗再挑战组与单纯化疗再挑战组比较，ORR和DCR差异均无统计学意义(ORR： χ 2 ＝0.004, P ＝0.949；DCR: χ 2 ＝2.379, P ＝0.123)。伊立替康再挑战组与奥沙利铂再挑战组比较，ORR和DCR差异也均无统计学意义(ORR: χ 2 ＝0.000, P ＝1.000；DCR: χ 2 ＝0.465, P ＝0.495；表1)。
随访时间为2~48个月，中位随访时间为10个月，随访得到88例患者的疾病进展信息，75例患者的死亡信息。mCRC患者接受三线化疗再挑战的中位PFS为4.9个月，中位OS为13.0个月(图1)。奥沙利铂再挑战患者的中位PFS为5.0个月，中位OS为11.0个月；伊立替康再挑战患者的中位PFS为4.7个月，中位OS为13.0个月。PFS1+PFS2≥12个月的患者三线化疗再挑战的中位PFS为5.2个月，长于PFS1+PFS2<12个月的患者(3.0个月， P ＝0.030；图2)。
5．三线化疗再挑战的安全性：
95例患者三线化疗再挑战的不良反应以白细胞减少(34.7%)和中性粒细胞减少(34.7%)最常见，其次为恶心(32.6%)、呕吐(31.6%)等消化道不良反应，与奥沙利铂用药相关的神经毒性发生率为16.8%，3~4级不良反应多见于骨髓功能抑制(表2)。各级别不良反应通过积极对症处理可以得到良好控制，未出现因严重不良反应导致的死亡。
6．预后影响因素分析：
单因素Cox回归分析显示，性别、PFS1+PFS2与mCRC患者三线治疗PFS有关(均 P <0.05，表3)。多因素Cox回归分析显示，性别( HR ＝1.609，95% CI ：1.016~2.548)、PFS1+PFS2( HR ＝0.598，95% CI ：0.378-0.947)是mCRC患者三线化疗再挑战PFS的独立影响因素，PFS1+PFS2≥12个月的女性患者预后更好(表3)。
基于多项大型随机对照临床研究结果，mCRC患者的三线治疗可选择瑞戈菲尼或呋喹替尼等抗血管药物或TAS-102，Ras/Raf野生型患者还可选择西妥昔单抗联合或不联合伊立替康的治疗方案。但在临床实践中，基于前线治疗的良好效果，依然有一部分患者会在三线治疗时重启前线的治疗方案，如分子标志物指导的西妥昔单抗再挑战策略已获得了循证医学的支持。化疗为结直肠癌的基石性治疗，澳大利亚一项真实世界研究显示，大部分mCRC患者三线治疗选择了化疗，且超过4/5的患者选择了化疗再挑战。国外有小样本研究已经证实了mCRC患者三线选择化疗再挑战的疗效，但国内关于三线化疗再挑战的疗效数据较少，在本研究中我们对此进行了探索和分析。
本研究回顾性纳入既往奥沙利铂和(或)伊立替康治疗失败的mCRC患者95例，在前线治疗方案的选择上，患者一线多采用奥沙利铂为基础的化疗方案，二线多采用伊立替康为基础的化疗方案，与既往的研究报道一致。对于三线化疗再挑战的疗效，美国一项回顾性研究显示，mCRC患者三线化疗再挑战的临床获益率可达到75.5%。RE-OPEN研究显示，在33例三线奥沙利铂再挑战的mCRC患者中，DCR可达39.4%，中位PFS达98 d，中位OS达300 d。同样地，意大利的RETROX-CRC研究显示，mCRC患者三线奥沙利铂再挑战的ORR、DCR分别达到21.6%和57.8%，中位PFS达到5.1个月。日本一项回顾性研究显示，与三线瑞戈菲尼单药治疗相比，mCRC患者三线化疗再挑战可获得更优的疗效，中位OS为12.0个月，长于瑞戈菲尼组患者(中位OS为6.6个月)。本研究mCRC患者三线化疗再挑战的ORR达8.6%，DCR达61.3%，中位PFS为4.9个月，中位OS为13.0个月，与国外的研究数据相似。从数据上看，mCRC患者三线选择化疗再挑战是一种有效的策略。
随着精准医学的发展，生物标志物指导治疗成为趋势，例如微卫星不稳定与免疫治疗，Ras/Raf状态与西妥昔单抗再挑战。除分子标志物外，临床特征也有助于我们筛选患者。在卵巢癌患者中筛选奥沙利铂再挑战获益病例的临床指征为前线治疗的长PFS。在mCRC患者中，奥沙利铂暂停间隔>6个月时，患者二线重启奥沙利铂化疗的疗效更佳。当一线及二线治疗的最佳疗效均至少达到SD时，mCRC三线化疗再挑战的疗效优于瑞戈菲尼。以上研究均证实，前线化疗效果与三线化疗再挑战的疗效直接相关。土耳其一项回顾性研究显示，当PFS1+PFS2>12个月时，三线采用化疗再挑战的mCRC患者预后更好。本研究的多因素Cox回归分析显示，PFS1+PFS2≥12个月确实为mCRC患者三线化疗再挑战的独立保护因素，提示这一类患者的三线治疗可以优先考虑化疗再挑战。
此外，本研究的多因素Cox回归分析还显示，性别为mCRC患者的独立预后因素。性别与结直肠癌发病率及死亡率的相关性早有报道。男性的结直肠癌发病率更高，性激素可能在其中发挥一定的作用。一项纳入14项研究的荟萃分析显示，男性结直肠癌患者确实预后更差。以性别为指导的结直肠癌筛查策略在不断探索和优化中。但瑞士的一项纳入1076例结直肠癌患者的队列研究显示，性别与预后无关。
本研究尚有一定的局限性。首先，作为回顾性研究，无法全面获得患者的基因检测结果及不良反应信息，会对研究结果造成一定的影响。其次，本研究样本量偏小，所得结论仍需要大样本的前瞻性研究进行验证。
综上所述，在真实世界中，mCRC患者三线治疗选择化疗再挑战有效，不良反应可控。尤其是PFS1+PFS2≥12个月的mCRC患者，三线治疗选择化疗再挑战可能疗效更优。
参考文献略。
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