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【双免肠安】双免治疗落地中国！伊匹木单抗联合纳武利尤单抗新适应症获批，开启结直肠癌新免疫时代

10月14日

来源：肿瘤资讯

2024年10月9日，伊匹木单抗+纳武利尤单抗的双免疫联合疗法获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准新增适应症：适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。该适应症此前已被国家药品审评中心（CDE）纳入优先审评，此次获批是其在全球范围内首次被卫生监管部门正式批准。自此，中国CRC患者正式迎来了伊匹木单抗+纳武利尤单抗这一国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法。

当前，正值一年一度的“诺奖周”，2024年诺贝尔生理学或医学奖得主已揭晓。值得一提的是，伊匹木单抗与纳武利尤单抗分别由2018年诺贝尔生理学或医学奖得主詹姆斯·艾利森教授和本庶佑教授研发，是目前全球仅有的两款由诺贝尔奖得主直接参与开发的免疫检查点抑制剂。此外，伊匹木单抗是国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂。

双免联合疗法为MSI-H/dMMR结直肠癌治疗带来新机遇，有望超越现有方案疗效

全球范围内，结直肠癌每年新增患者约200万，已成为癌症死亡的第二大原因。转移性结直肠癌（mCRC）患者的5年生存率仅为15%^[^1]。其中，dMMR/MSI-H型mCRC具有特殊的生物学特性，在mCRC中占比约为5%，这类患者对传统化疗不敏感，预后较差，中位总生存期（OS）不足16个月^[^2,3]。已有研究表明，PD-1抑制剂单药免疫治疗能够为dMMR/MSI-H型mCRC患者提供新的治疗机会^[^4]。然而，单独使用PD-1抑制剂的疗效仍存在提升空间，临床需求尚未得到充分满足。为进一步提升免疫治疗的效果，PD-1和CTLA-4抑制剂的联合治疗方案正在该领域展开探索，并已展示出良好的应用前景^[^1]。

伊匹木单抗+纳武利尤单抗，双免肠安放异彩

CTLA-4抑制剂伊匹木单抗与PD-1抑制剂纳武利尤单抗的联合应用展现出“强强联合”的卓越效果，伊匹木单抗与纳武利尤单抗协同作用于免疫机制的“启动”+“效应”阶段，助力更强抗肿瘤作用：伊匹木单抗能够促进T细胞的激活和增殖，而纳武利尤单抗则帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞；此外，伊匹木单抗激活的部分T细胞还能分化为记忆T细胞，从而在战斗中保持长期的作战能力（见图1）^[^5]。简而言之，伊匹木单抗与纳武利尤单抗的协同作用可归纳为三个方面：强效响应，更强抗肿瘤活性；协同机制，克服部分免疫原性耐药；长期免疫监视，持久获益。当CTLA-4与PD-1联合作用时，可以实现“松刹车、踩油门”的效果——一个激活T细胞，另一个则利用这些活化的T细胞去消灭肿瘤，形成相辅相成的关系，从而显著增强疗效。

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图1. 伊匹木单抗和纳武利尤单抗的协同作用

本次伊匹木单抗+纳武利尤单抗一线治疗CRC适应症的获批是基于CheckMate 8HW这一全球多中心Ⅲ期研究的优异阳性结果。经盲态独立中心审查（BICR）评估，伊匹木单抗+纳武利尤单抗组无进展生存（PFS）显著优于化疗组（HR 0.21；97.91% CI 0.13~0.35；P＜0.0001），降低患者疾病进展或死亡风险达79%^[^6]。且在所有预设亚组中均观察到一致获益，包括具有KRAS及NRAS突变的患者，以及基线有肝、肺、腹膜转移的患者。研究中，伊匹木单抗+纳武利尤单抗组的安全性良好，未发现新的安全信号，3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为23%，而化疗组为48%。

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图2. CheckMate 8HW研究主要终点PFS

此外，伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗在MSI-H/dMMR mCRC中的疗效也在CheckMate 142研究中得到了验证：双免方案一线治疗的客观缓解率（ORR）^*高达71%^[^1]。这种双重免疫治疗组合展现出强大且持久的抗肿瘤活性。

目前，以伊匹木单抗+纳武利尤单抗为基础的双免疫组合疗法已在针对多种肿瘤类型开展研究，包括结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌及食管鳞状细胞癌等。

伊匹木单抗降价36%，可支付性大幅提升

尽管伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合一线治疗不可手术切除的、非上皮型恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者已于2021年在国内获批，但伊匹木单抗的价格仍然较高，影响了部分患者的治疗选择。近日，伊匹木单抗在中国进行了价格调整，降幅高达36%。这一降价无疑是中国患者的重大福音，有望进一步提高伊匹木单抗的可支付性，使更多患者能够在一线治疗中选择更优方案，实现早治疗、早获益，也为双免治疗带来新的契机！

随着价格的降低，伊匹木单抗有望在多种肿瘤类型的治疗中成为更受欢迎的一线选择，尤其在与纳武利尤单抗的联合治疗方案中发挥重要作用。此外，降价还可能促使更多临床试验的开展，进一步推动其临床应用的进展。

小结

此次伊匹木单抗联合纳武利尤单抗用于治疗一线MSI-H/dMMR mCRC在中国获得批准，是该适应症在全球范围内的首次获批，将为MSI-H/dMMR mCRC的治疗树立全新的标准。在临床应用中，伊匹木单抗以1mg/kg的剂量进行4个周期的治疗，展现出良好的安全性。随着伊匹木单抗价格的降低，将大大提高伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗方案的可及性，真正实现“好药先行”的目标。同时，我们呼吁医生关注患者的个体差异，合理选择治疗方案，确保生存获益数据能够逐步转化为更多中国患者及家庭的福祉！

* ORR数据来自CheckMate 142研究，CheckMate 142尚未在国内获得批准，其使用方法为：纳武利尤单抗3mg/kg q2w，伊匹木单抗1mg/kg q6w

参考文献

1. André T, et al. Nivolumab plus low-dose ipilimumab in previously treated patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 4-year follow-up from CheckMate 142. Ann Oncol. 2022 Oct;33(10):1052-1060.
2. Tougeron D, et al. 533P: a large retrospective multicenter study evaluating prognosis and chemosensitivity of metastatic colorectal cancer with microsatellite instability. Ann Oncol. 2017;28:180.
3. Venderbosch S, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res. 2014;20:5322-5330.
4. Garcia-Carbonero R, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022 May;23(5):659-670.
5. Wolchok JD, et al. Poster presentation at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 31–June 4, 2013; Chicago, IL, USA.Abstract 9012.
6. André T, et. al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): First results of the CheckMate 8HW study. ASCO GI 2024, LBA 768.

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责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Kaela