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Adv Sci丨中山大学曾乐立等团队合作揭示了DDR1-HIF-1α对胃癌进展的影响

09月13日

来源：iNature

iNature

细胞外基质（ECM）已被证明是失调的，在胃癌（GC）的恶性进展中至关重要，但其机制尚不清楚。

2024年7月18日，中山大学曾乐立、Wang Boyan、宋武及何裕隆共同通讯在 Advanced Science 在线发表题为 “ DDR1 Drives Malignant Progression of Gastric Cancer by Suppressing HIF-1α Ubiquitination and Degradation ” 的研究论文，该论文中盘状蛋白结构域受体1（DDR1），一个主要的ECM受体，被认为是GC进展的关键驱动因素。

在机制上，DDR1直接与缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的PAS结构域相互作用，抑制其泛素化，随后增强其对血管生成的转录调控。此外，DDR1在GC细胞中的上调通过激活HIF-1α/Ras同源家族成员A（RhoA）/Rho相关蛋白激酶1（ROCK1）信号通路促进肌动蛋白骨架重组，从而增强转移能力。药物抑制DDR1可抑制患者源性异种移植（PDX）和类器官模型中GC的进展和血管生成。综上所述，本研究首次揭示了DDR1-HIF-1α轴对胃癌进展的影响，并揭示了相关机制，为DDR1作为胃癌的治疗靶点提供了实验证据。

胃癌（GC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，造成76.9万人死亡。胃癌可通过早期手术切除治疗，5年生存率超过90%。然而，胃癌的分子和临床特征高度异质性，导致晚期胃癌预后较差。扩散到远处器官后，胃癌患者的生存率仅<10%。近年来，靶向治疗已成为一种很有前景的恶性肿瘤治疗方法，它针对特定的基因或蛋白质，具有更高的疗效，并大大减少了副作用。然而，GC特异性治疗靶点的缺乏限制了靶向治疗的应用。因此，寻找新的GC治疗靶点迫在眉睫。

细胞外基质（ECM）是一个由细胞外大分子和矿物质组成的复杂网络，对物理组织的维持以及多种细胞过程（包括增殖、粘附、迁移、极性、分化和凋亡）至关重要。令人信服的证据表明，胶原蛋白作为ECM最重要的成分之一，可以通过ECM-细胞相互作用来调节肿瘤细胞和基质的几乎所有生物学特性。盘状蛋白结构域受体1（DDR1）是跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）家族的成员，作为胶原受体在ECM细胞相互作用中起重要作用。在机制上，DDR1介导胶原诱导的信号转导并引发肿瘤的化疗耐药和免疫逃避。在胃癌中，DDR1表达升高与较差的生存率相关，抑制DDR1可延缓转移，表明DDR1在胃癌中的重要作用。然而，DDR1在GC中作用的深层机制在很大程度上仍然未知。

DDR1高表达与GC恶性进展呈正相关（图源自 Advanced Science ）

在恶性肿瘤发展过程中，血管生成是促进生态系统维持和肿瘤转移的重要过程。 ECM通过分泌促血管生成生长因子，稳定血管组织，在血管生成中起关键作用。缺氧诱导因子-1α （HIF-1α）是一种转录因子，可促进血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）等促血管生成基因的转录。除了血管生成，肿瘤中的许多其他细胞过程，包括转移、有氧糖酵解和炎症，也依赖于HIF-1α。迄今为止，作为ECM信号的主要介质，DDR1对血管生成和HIF-1α的影响尚未得到很好的研究。

本研究揭示了DDR1与HIF-1α结合抑制其泛素介导的降解并促进GC血管生成的机制。此外，研究表明HIF-1α参与了DDR1诱导的Ras同源家族成员A（RhoA）/Rho相关蛋白激酶1（ROCK1）信号的激活，从而导致细胞骨架重组和GC转移。此外，数据显示，DDR1抑制剂抑制患者来源的异种移植（PDX）和类器官模型的进展和血管生成，突出了靶向DDR1-HIF1α轴治疗GC的翻译价值。综上所述，研究首次阐明了DDR1在GC中的细胞内机制及其在转化医学中的巨大治疗潜力。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308395

排版编辑：肿瘤资讯-lisa转载

09月13日

黄丽琼

泉州德诚医院 | 肿瘤科

DDR1-HIF-1α轴对胃癌进展的影响，并揭示了相关机制，为DDR1作为胃癌的治疗靶点提供了实验证据