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EMERALD Ⅲ期试验：揭示Elacestrant在ER+/HER2- ESR1突变乳腺癌患者中的个性化治疗新视角

09月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年8月19日，Clinical Cancer Research（IF:10）杂志在线发表了一项3期临床试验，旨在探讨在雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性（HER2-）且携带雌激素受体1（ESR1）突变的转移性乳腺癌患者中Elacestrant的疗效，并且根据既往内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的治疗时长及不同临床亚组进行了深入分析。结果发现与标准内分泌治疗（SOC）相比，既往接受过12个月或更长时间的ET联合CDK4/6抑制剂治疗的患者中，Elacestrant显著延长了患者的无进展生存期（PFS），并且不同亚组与总体人群中的安全性一致，表明Elacestrant的耐受性较好。

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ER+乳腺癌内分泌耐药性克服策略：Elacestrant的优势

在ER+、HER2-的转移性乳腺癌中，ET联合CDK4/6抑制剂（ET+CDK4/6i）是标准的一线治疗方案。然而，在一线ET+CDK4/6i治疗后，治疗ER+、HER2-转移性乳腺癌的挑战在于克服内分泌耐药性，分子耐药模式包括PI3K/AKT/mTOR信号通路途径的内在改变和获得性耐药机制，尤其是由ESR1基因突变引起的内分泌耐药性。

Elacestrant是一种口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），在随机Ⅲ期EMERALD试验中，它显示出比SOC更好的疗效，特别是在携带ESR1突变的患者中。单药Elacestrant治疗显著延长了ER+、HER2-转移性乳腺癌患者的中位PFS，并降低了疾病进展或死亡的风险；PFS的Kaplan-Meier曲线显示，Elacestrant在ER驱动的疾病中具有治疗优势。为了更好地识别对既往ET耐药但仍保持内分泌敏感性的患者，研究者对EMERALD试验数据进行了事后探索性亚组分析，以评估肿瘤转移部位以及常见基因突变或其他分子表达对Elacestrant疗效的影响。

EMERALD试验方法：Elacestrant与SOC疗效比较的Ⅲ期临床研究设计

EMERALD是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在比较Elacestrant与SOC在ER+、HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效。该研究入组条件包括年龄18岁及以上的绝经后女性，或男性，患有ER+、HER2-的晚期或转移性乳腺癌，既往接受1-2线用于治疗晚期疾病的ET，既往接受过CDK4/6抑制剂联合氟维司群或芳香化酶抑制剂（AI）的治疗，允许患者在晚期或转移阶段接受过一线化疗。入组患者按1:1的比例被随机分配至Elacestrant（每天345mg）治疗组或SOC（AI或氟维司群）治疗组。分层因素包括：（i）在循环肿瘤DNA中检测到的ESR1突变（检测到ESR1突变vs未检测到ESR1突变）；（ii）之前是否接受过氟维司群治疗（是vs否）；（iii）是否存在内脏转移（是vs否）。

该研究的主要终点为携带可检测ESR1突变患者的PFS，以及各亚组患者无论ESR1突变状态如何的PFS；次要终点为通过Cox回归模型计算的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。

EMERALD试验：Elacestrant在ESR1突变乳腺癌患者中的疗效与安全性分析

患者特征

EMERALD试验共有478例患者接受随机分组（Elacestrant组，n=239；SOC组，n=239），其中，222例ESR1突变的患者（Elacestrant组，n=112；SOC组，n=110）接受了ET+CDK4/6i治疗，并根据治疗时间进行了PFS分析。在这些患者中，159例（71.6%）患者的ET+CDK4/6i治疗时间≥12个月，构成了临床亚组分析的主要人群。

表1 ESR1突变且既往接受ET+CDK4/6i治疗≥12个月的患者基线特征 19.1.png

疗效

在既往接受ET+CDK4/6i治疗时间≥12个月的携带ESR1突变的患者中，Elacestrant治疗组与SOC治疗组的中位PFS分别为8.6个月和1.9个月（HR，0.41；95%CI，0.26-0.63）。

图1 既往接受过ET+CDK4/6i治疗≥12个月患者的PFS

在临床相关的亚组中，各亚组的中位PFS分别为9.1 vs 1.9个月（骨转移）、7.3 vs 1.9个月（肝和/或肺转移）、9.0 vs 1.9个月（<3个转移部位）、10.8 vs 1.8个月（≥3个转移部位）。

图2 不同临床亚组的PFS (A)骨转移；(B)肝和/或肺转移；(C)<3个转移部位；(D)≥3个转移部位

在突变和分子表达相关的亚组中，各亚组的中位PFS分别为5.5 vs 1.9个月（PIK3CA突变）、8.6 vs 1.9个月（TP53突变）、9.0 vs 1.9个月（HER2低表达）、9.0 vs 1.9个月（ESR1 D538G突变）、以及9.0 vs 1.9个月（ESR1 Y537S/N突变）。

图3 不同突变和分子表达亚组的PFS (A-B)PIK3CA突变；(C-D)TP53突变；(E)HER2低表达；(F)HER2零表达；(G)ESR1 D538G突变；(H)ESR1 Y537S/N突变

安全性

在该研究的总体人群（无论患者是否携带ESR1突变）中，大多数不良事件为1级-2级。其中，恶心和呕吐较为常见。Elacestrant组的恶心和呕吐发生率分别为35%和19%，而SOC组分别为19%和9%；但仅有少数患者因恶心需要调整剂量或停止治疗，且无患者出现4级恶心或呕吐。该研究中，总人群因相关不良事件导致的停药率较低，且无发生与治疗相关的死亡事件。不同亚组与总体人群中的安全性一致，表明Elacestrant的耐受性较好。

表2 常见的不良事件 19.5.png

研究亮点摘要

在ESR1突变的ER+、HER2-转移性乳腺癌患者中，Elacestrant能够显著改善PFS，在CDK4/6抑制剂治疗≥12个月的患者中，其疗效更为显著；Elacestrant在ESR1突变患者中显示出持久的疗效，表明其作用对这类患者可能更有效。
Elacestrant具有可控的安全性。研究中，未发现与其他药物相关的毒性，安全性与其他ET相似。
作为首个口服SERD类药物，Elacestrant为ER+、HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

研究小结

根据Ⅲ期EMERALD试验的结果，Elacestrant能显著延长ER+、HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的PFS，并且展现出可控的安全性，特别是既往接受ET+CDK4/6i治疗≥12个月的乳腺癌患者，PFS改善尤为显著。此外，该研究亚组分析显示，在多个临床相关亚组中，包括骨转移、肝和/或肺转移、不同数量的转移部位、PIK3CA突变、TP53突变、HER2低表达或特定ESR1突变的患者，Elacestrant相比SOC均表现出一致的PFS获益。这些发现为Elacestrant在治疗ER+、HER2-、ESR1突变的晚期或转移性腺癌患者中的应用提供了科学依据。

参考文献

Bardia A, Cortes J, Bidard FC, et al. Elacestrant in ER+, HER2- MBC with ESR1-mutated tumors: Subgroup Analyses from the Phase III EMERALD Trial by Prior Duration of Endocrine Therapy Plus CDK4/6 Inhibitor and in Clinical Subgroups. Clin Cancer Res. Published online August 1, 2024. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-1073

责任编辑：肿瘤资讯-Jenny
排版编辑：肿瘤资讯-Jenny

09月08日

李云龙

磐石市医院 | 乳腺外科

学习前沿知识，收益良多，谢谢分享。

09月08日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤外科

好好学习天天向上

09月08日

小胡

余姚市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上