华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2％。近年来，随着新药的发展，WM的发病机制、诊断和治疗研究均取得较大进展。2023年9月，国家卫生健康委员会发布了第二批罕见病目录，WM位列其中。2023年12月，国家医疗保障局公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，泽布替尼一线慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）适应症均新增纳入医保报销范畴。泽布替尼成为目前唯一一线CLL和WM可医保报销的新一代BTK抑制剂，帮助更多患者获益。
在黄河之畔，【肿瘤资讯】携手多位领域大咖共同打造全新高端访谈栏目《围炉华氏》。2024年8月17日，第三期“围炉华氏”隆重邀请到了中国医学科学院血液病医院易树华教授担任主持，浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授、苏州大学附属第一医院黄海雯教授、江苏省人民医院朱华渊教授齐聚“黄河明珠”兰州，围绕WM的个体化治疗选择展开了精彩讨论。
“围炉华氏”第三期：华氏巨球蛋白血症个体化治疗选择
本篇精华指引
1. WM的主要治疗目标为缓解和改善疾病症状，而非追求深度缓解。
2. 对于WM相关的并发症如高黏滞综合征、Bing-Neel综合征，淀粉样变性等，虽发生率较低，但仍需安全且有效的治疗策略，以进一步延长患者的生存。新一代BTK抑制剂泽布替尼高效低毒，可为包括高危及老年患者在内的WM患者带来显著的生存获益。
3. WM患者特别是老年患者在确诊时可能伴有多种基础疾病和并发症等。因此，对于该类患者的治疗应注重“量体裁衣”、个体化治疗，平衡治疗的疗效和相关毒性反应，为患者带来更长、更高质量的生存。
症状改善，WM的首要治疗目标
易树华教授：首先请蔡真教授为大家介绍一下WM的治疗目标。
蔡真教授：WM是一种惰性淋巴瘤，其治疗通常依据症状驱动。对于需要治疗的WM患者，主要治疗目标是改善症状，而非追求缓解的深度，这一点有别于其他类型的淋巴瘤。在延长WM患者生存期与提升生活质量之间，临床医生需要取得平衡。尤其WM患者多为老年患者，其主要死亡原因往往并非疾病本身，而是非肿瘤性因素。因此，选择治疗药物时，安全性是临床医生必须重点考量的因素。在治疗决策中，应根据WM患者的年龄、主要症状、合并疾病情况以及治疗意愿，做出个体化的选择。尤其在初诊时，还需对WM患者进行基因检测，如MYD88和CXCR4突变情况，以制定后续治疗方案，并针对不同特征采取个体化治疗策略。
从不同角度出发，实现WM个体化治疗
WM症状角度
贫血及高黏滞综合征（HVS）相关治疗
易树华教授：WM的主要症状多由恶性细胞肿瘤浸润及IgM引起。针对这些常见症状，如何为患者制定个体化治疗方案？请朱华渊教授为我们详细讲解。
朱华渊教授：总体而言，WM的症状表现具有高度异质性，常见症状包括贫血、乏力，以及IgM水平升高引起的HVS。此外，脏器浸润可能导致神经系统或肾脏的病变，合并蛋白血症的WM患者则可能表现出与球蛋白相关的症状，如冷凝素血症等。
贫血是与WM的常见症状之一，尤其是贫血导致的乏力最为常见。在临床中，一些WM患者由于贫血症状显著，可能还会合并肾功能衰竭或生活质量下降。因此，如何在短期内快速提高血红蛋白水平以改善症状，是为WM患者制定治疗方案时的重要考量因素之一。
AU-003研究显示，泽布替尼单药治疗后，WM患者的血红蛋白水平随治疗时间显著增加，中位改善值可达35g/L，较基线提升32.7%。对于启动治疗前贫血症状严重的WM患者，选择BTK抑制剂治疗可以快速有效地改善其乏力症状。
其次是HVS，这是一种肿瘤急症，表现为神经功能缺失、视力改变以及黏膜出血等症状，其发病机制主要与IgM水平增高导致的血液黏度增加有关。在出现此类症状时，快速降低IgM水平尤为重要。
HVS的处理可分为急性管理和长期管理。急性期管理主要以控制症状为主，大部分患者在条件允许的情况下会接受血浆置换。而长期管理则着重于治疗原发病以阻止IgM的生成。对于初始IgM水平高于40g/L的WM患者，使用利妥昔单抗时需特别谨慎，因其可能引发IgM燃瘤反应。在此情况下，选择BTK抑制剂如泽布替尼，可以快速降低患者的血清IgM水平，控制血液黏滞度，减少血浆置换的需求。这不仅可以效控制疾病症状，还可以节约医疗资源。
周围神经病变和Bing-Neel综合征（BNS）相关管理策略
易树华教授：症状的快速缓解可使WM患者直接获益，加速改善患者病情，减少血制品的输注需求。WM患者在治疗过程中可能会出现诸多并发症，如周围神经病变等。针对这些并发症，如何进行个体化治疗，请黄海雯教授为我们做进一步讲解。
黄海雯教授：WM患者极易出现周围神经病变，这主要是由于IgM异常升高所致。该类患者通常表现为手部或肢体麻木。而临床医生在为其选择治疗方案时，应尽量避免使用对周围神经有毒副作用的药物，如蛋白酶体抑制剂，特别是硼替佐米。既往研究显示，在使用RVD方案治疗WM时，若硼替佐米的给药方式为1周2次，近70%的患者会出现≥2级的周围神经病变。经过4个疗程治疗后，不良反应导致的停药率可达60%。因此，目前一般不推荐在WM一线治疗中使用蛋白酶体抑制剂。针对复发/难治性WM（R/R WM）患者，若必须使用蛋白酶体抑制剂，建议将硼替佐米的给药剂量改为1周1次，或使用周围神经毒副作用较少的卡非佐米。
除周围神经病变外，WM相关的另一种特殊并发症为BNS，其发病率不到1%。BNS是由于淋巴浆细胞浸润中枢神经系统所致。若WM累及中枢神经系统，在为该类患者制定治疗方案时需综合多方面因素。BNS的传统治疗方法包括全身化疗和鞘内注射，但能进入中枢神经系统的药物非常有限，如甲氨蝶呤（MTX）和大剂量阿糖胞苷。然而，这些药物的毒副作用较大，且对WM患者的肾功能和骨髓要求较高。另外，大部分WM患者为老年患者，难以承受自体造血干细胞移植（ASCT）的治疗强度。
BTK抑制剂作为小分子药物，能够透过血脑屏障，在治疗WM相关的BNS方面效果显著。目前，已有多个临床诊疗指南和共识推荐BTK抑制剂作为BNS的首选治疗方案。在今年的EHA会议上，有一项临床研究分析了BNS患者接受泽布替尼治疗的疗效，其中12/15例患者的疗效可评估。研究中11例BNS患者的症状得到显著改善，5例患者的症状完全消失。基于目前数据，泽布替尼疗效显著，安全性良好，或可作为治疗BNS的首选方案。
WM相关淀粉样变性的治疗进展
易树华教授：WM中还有一种非常罕见的并发症，即WM相关淀粉样变性。请蔡真教授谈谈对淀粉样变性患者的处理经验。
蔡真教授：尽管WM合并淀粉样变性是一种极为罕见的情况，但该类患者的预后通常较差。虽然目前部分强化疗法能够使该类患者达到较深的血液学缓解，但其毒性较大。现阶段，BTK抑制剂已成为WM治疗的一线标准方案。在今年的欧洲血液学年会上，一项小型临床研究报道了7例IgM淀粉样变性WM患者接受泽布替尼治疗的情况，中位随访时间为6个月。其中，3例患者达到了部分缓解，且在治疗期间，6例患者未报告心脏相关的不良事件。该研究的初步数据显示，泽布替尼对不适合强化疗的IgM合并淀粉样变性的患者，可能是一种安全且有效的治疗方案。然而，研究仍需更长时间的随访，以评估心脏相关问题以及血液学缓解的持续时间和深度。
易树华教授：土耳其的一项研究报告证实，BTK抑制剂在WM相关淀粉样变性中的疗效是值得肯定的。结合刚才蔡真教授提到的相关研究，个人认为在淀粉样变性，尤其是肾脏淀粉样变性的患者中，BTK抑制剂是一个可考虑的治疗选择。然而，对于合并多脏器淀粉样变性的WM患者，使用BTK抑制剂时可能需要更加谨慎，特别是要注意心脏方面的毒副作用。
基因异常角度
MYD88及CXCR4基因突变
易树华教授：WM中MYD88基因突变和CXCR4基因突变尤为常见。因此，首先需要明确WM患者应进行哪些基因检测；其次，临床医生应如何根据基因检测结果实施个体化治疗。接下来，请黄海雯教授进行讲解。
黄海雯教授：对于WM，MYD88突变是最常见的基因异常，约90%以上的WM患者均可能会出现突变，其中最常见的突变位点为L265P。
MYD88突变的WM患者对BTK抑制剂的反应通常较好。然而，部分WM患者MYD88突变呈阴性，即野生型MYD88。而BTK抑制剂，特别是一代BTK抑制剂伊布替尼在该类患者中的疗效并不理想。既往的研究表明，一代BTK抑制剂单药治疗WM，中位随访59个月时，主要缓解率（MRR）为0%，未能实现主要完全缓解。总体缓解率（ORR）约为50%，中位无进展生存期（PFS）仅为0.4年。另一项头对头研究比较了一代BTK抑制剂与泽布替尼在野生型MYD88 WM中的效果。结果显示，泽布替尼单药治疗WM的中位PFS为45.8个月，总生存率（OS）为83.9%。
针对MYD88突变型WM患者，ASPEN研究显示，泽布替尼组的42个月PFS率为78.3%，显著高于一代BTK抑制剂组。因此，无论是否伴有MYD88突变，泽布替尼均是治疗WM患者的首选BTK抑制剂。
CXCR4突变是WM中第二常见的基因突变，发生率为30%~40%，通常与MYD88突变共存在。CXCR4突变提示WM患者的预后不良，而这类患者常表现为更高比例的骨髓侵犯、更高的IgM水平以及更明显的HVS。
既往研究显示，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案治疗CXCR4突变WM患者的中位PFS为3.9年。ASPEN研究表明，泽布替尼治疗CXCR4突变WM患者的42个月PFS率高于一代BTK抑制剂组，达到73.2%。因此，泽布替尼在预后不良的CXCR4突变WM患者中表现尤为显著。
TP53基因突变
易树华教授：对于B细胞淋巴瘤或其他血液肿瘤患者，TP53基因突变或缺失一直被视为预后不良的经典标志。那么，对于这些TP53基因突变或缺失的WM患者，治疗方案是否有所不同？我们请朱华渊教授谈谈他的看法。
朱华渊教授：在多数血液肿瘤治疗中，TP53基因已逐渐成为研究热点。在惰性淋巴瘤，特别是WM中，TP53突变的发生率与治疗线数以及既往的治疗方案相关。初诊的WM患者TP53突变的发生率相对较低，而在R/R WM患者，尤其是既往接受过烷化剂或嘌呤类似物治疗的患者中，TP53突变的发生率更高。
在ASPEN研究的亚组分析中，泽布替尼治疗TP53突变WM患者的VGPR（非常好的部分缓解）比例高于一代BTK抑制剂组。另外，泽布替尼组的中位PFS为44.2个月，同样高于一代BTK抑制剂组。因此，随着对TP53基因研究的深入，在未来华WM的治疗中，临床医生应充分考虑这一基因的获得性及其对治疗决策的影响。
合并疾病角度
易树华教授：如同在慢性淋巴细胞白血病中一样，新型药物如BTK抑制剂可以显著提高高危WM患者的疗效，特别是TP53基因异常的患者。然而，由于伴TP53基因异常WM患者总体数量较少，如何进行治疗仍需进一步探讨。从基因角度进行个体化治疗是重要的，但WM患者还可能面临其他合并症及脏器功能异常。关于如何在脏器功能异常情况下进行个体化治疗，请蔡真教授分享一下相关临床经验。
蔡真教授：WM高发于老年人群，而这类患者往往伴有脏器功能损害，特别是心血管疾病以及肝肾功能异常。在选择治疗方案时，临床医生必须考虑该类患者的基础疾病，特别是心血管事件。关于肝功能损伤，既往研究证实，泽布替尼是相对安全的治疗选择，可以用于中度肝损伤的WM患者而无需调整剂量。然而，对重度肝损伤WM患者，泽布替尼的使用剂量需降低。相比之下，一代BTK抑制剂及其他免疫化疗药物对于中重度肝损伤WM患者应慎用或禁用。
在肾功能异常方面，BTK抑制剂的安全性优于其他免疫治疗药物。对于中度及中重度肾功能损害WM患者，可使用标准剂量的泽布替尼和一代BTK抑制剂进行治疗，无需调整剂量。但其他方案如BR方案则需进行剂量调整。心脏相关疾病方面，ASPEN研究显示，相较于一代BTK抑制剂，泽布替尼治疗相关心脏不良反应（如房颤、高血压）的发生率较低。然而，在治疗过程中仍需密切关注这些不良反应。
名家汇聚，要点总结
黄海雯教授：WM是一种相对少见的淋巴浆细胞类型淋巴瘤。尽管WM并发症如BNS和淀粉样变性等发生率较低，但随着探索的深入，研究者对疾病有了更深入的认知。过去多数发生相关并发症的WM患者未能得到良好诊断。另外，由于传统治疗手段的疗效有限，致使较多WM患者的生活质量较差。现如今，BTK抑制剂的应用使WM的治疗更加有效且便捷，显著改善了患者的生活质量。新一代BTK抑制剂泽布替尼高效低毒，对MYD88野生型和CXCR4突变WM患者的疗效也非常显著。
朱华渊教授：WM作为一种慢性疾病，需要全程管理，包括不同治疗线方案的选择以及患者最终结局的转归。在新药时代，安全、有效且高效的药物无疑能提高WM患者的整体生存质量和预后。随着对该疾病认识的深入，相信未来的管理会越来越完善。
蔡真教授：WM目前已有高效低毒的药物用于疾病控制。在WM患者长期服药的过程中，全程管理和后期随访尤为重要。由于药物可通过口服给药，WM患者可能会因症状改善而自行停药。因此，充分的患者教育至关重要，以确保患者了解药物的正确使用方法，从而更有效地控制疾病。
易树华教授：WM患者的治疗强调个体化。正如大家所言，WM中的深度缓解较难获得，当前阶段的主要治疗目标是症状缓解。
目前WM治疗的总体原则包括有效药物的选择，如免疫化疗和BTK抑制剂。免疫化疗通常为有限周期治疗，而BTK抑制剂则为持续性治疗。在选择治疗方案时，临床医生需要考虑两方面的因素：首先是预测WM患者对于两种治疗方案的敏感性；其次是WM患者特别是伴有并发症和脏器功能损伤患者对传统免疫化疗的耐受性。
在药物选择上，临床医生也可考虑组合治疗。既往研究显示，BTK抑制剂联合BR方案可使WM患者的缓解深度显著提高，缓解期可长达5~6年。
总体而言，WM虽罕见，但目前治疗效果良好。我们希望与各位临床专家及患者家属共同努力，将WM的管理逐渐转变为“慢病化管理”，在不影响患者的生活质量和寿命前提下，逐步实现疾病可控和可治愈。
——内容根据易树华教授、蔡真教授、黄海雯教授、朱华渊教授在《围炉华氏》栏目第三期“围炉会”上的主题发言整理
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