2016年10月25日，中共中央国务院印发《“健康中国2030”规划纲要》（简称“纲要”），纲要明确提出，要把健康融入所有政策，加快转变健康领域发展方式，全方位、全周期维护和保障人民健康。乳腺癌作为全球发病率仅次于肺癌的肿瘤 [1]，在我国新发病例数达到35.72万例[2]，对我国公共卫生系统造成重大挑战。总体来看，早期乳腺癌的预后较好，5 年生存率可达 83.2%，但晚期乳腺癌的预后相对较差，5年生存率仅20%[3]。骨是乳腺癌患者最常见的转移部位[4]。乳腺癌骨转移一旦发生，最常见的并发症为SREs，不仅会降低患者的生活质量，而且影响患者的长期生存[5]。在此，【肿瘤资讯】对一项系统复习及回顾性分析[6]进行分享，旨在对乳腺癌骨转移SREs危险因素进行梳理，并对临床中SREs的管理之道展开深入讨论。
系统复习及 104 例病人回顾分析
1.研究目的：
探索乳腺癌SREs的危险因素，为早期预防和减少SREs提供临床理论依据。
2.研究方法：
检索 2000 年 1 月 1 日至 2017 年 10 月 31 日，Pubmed、Web of Science、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)及万方数据库中对乳腺癌骨转移 SREs 危险因素进行分析的中英文文献，提取相关信息和结论。 对 2004 年 4 月至 2016 年 12 月间复旦大学附属中山医院和上海市黄浦区中心医院收治的 104 例乳腺癌骨转移病人随 访并记录 SREs 的发生，分析 SREs 危险因素。
3.研究结果：
系统复习的文献最终纳入6篇。SREs危险因素包括病人年龄、ER/ PR/HER2、组织/核分级、临床分期、骨转移持续时间、骨转移部位数、手术方式等。 对这些因素行单因素和(或)多因素分析。6篇文献结论略有差异，多数结论支持临床分期晚、骨转移持续时间长、骨转移部位数多为 SREs危险因素。104例乳腺癌骨转移病人中位随访 60 个月，58 例发生SREs。 单因素和多因素分析的结果是，初诊远处转移(P=0.017)和多 发骨转移灶(P=0.008)为SREs的独立危险因素。回顾分析的结果与系统复习结论较一致。
4.研究结论：
文献系统复习和104例回顾分析显示，临床分期越晚、骨转移持续时间长、骨转移部位数目越多可能是SREs危险因素，而年龄、乳腺癌分子分型、组织/核分级、手术方式等并非SREs危险因素。
解读与点评
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[7-10]。乳腺癌患者中，骨骼是最常见的远处转移部位，大约70%的患者会发生骨转移[11]。在这些骨转移患者中，超过50%的人会经历SREs，这些事件显著降低了患者的生活质量，并可能影响其生存率[12-13]。然而，乳腺癌骨转移SREs的危险因素尚未完全明了。研究 SREs 的危险因素，对 SREs 进行早期诊断和干预具有非常重要的临床和实际意义。本研究通过系统性文献综述和104例患者的回顾性分析，探索了乳腺癌骨转移SREs的危险因素，旨在为早期预防和减少SREs提供临床理论基础。
本项研究首先通过系统性地检索和筛选中英文文献，对单因素和（或）多因素分析中识别出的 SREs 的危险因素进行了提取与整合。此外，对两家医院共104例乳腺癌骨转移患者进行了随访研究，进一步分析了SREs的危险因素。本研究的创新之处在于将系统性文献回顾与随访回顾性分析相结合。系统性文献回顾得出的结论在对104例乳腺癌骨转移患者的随访分析中得到了进一步的证实。研究结果表明，晚期临床分期、长期的骨转移持续时间以及多发性骨转移部位可能是SREs的危险因素，而患者年龄、乳腺癌的分子分型、组织/核分级、手术方式等与SREs的关联性并不显著。因此，在临床实践中，我们不应基于患者年龄、病理类型或治疗方式等因素对乳腺癌骨转移患者的SREs风险进行差异化处理。建议对那些临床分期较晚、骨转移持续时间较长及转移部位较多的患者给予更多关注，并采取合理的预防措施、及时诊断和早期干预可能出现的SREs。
本研究存在若干局限性。首先，由于未能获取六篇文献的原始数据，本研究仅限于通过系统性文献回顾进行定性分析，而未能实现数据的整合与定量分析。其次，纳入研究的患者与104例患者的基本资料并不完全一致，这可能对SREs危险因素的分析和比较造成影响。再次，尽管系统性文献回顾和104例患者的随访数据对SREs危险因素进行了单因素和（或）多因素分析，但并未对SRE的具体类型进行深入分析。有回顾性研究显示，乳腺癌骨转移患者若既往至少经历过一次SRE，其再次发生SREs的风险是未发生过SREs患者的两倍。此外，有关骨吸收标志物I型胶原羧基端肽和I型胶原氨基端肽水平升高与SREs发生正相关的报道。
临床试验关于骨改良药物的研究对于深入理解及预防SREs的发生至关重要。然而，由于参与者在这些研究中接受了干预性治疗，因此这些数据并未被纳入系统性文献回顾。一项III期、随机、多中心的关于唑来膦酸的临床研究显示，年龄大于60岁、简易疼痛评分超过3分、入组前存在SREs病史以及骨转移以溶骨性病变为主是SREs发生的潜在危险因素[14]。在多数骨改良药物的临床试验中，大多数患者在初次接受骨改良药物治疗前已经经历了至少一种SREs。这些患者相较于初次使用骨改良药物前未发生SREs的患者，其再次发生SREs的可能性显著增加[15-16]。这一点提示了在乳腺癌骨转移患者出现SREs之前尽早使用骨改良药物的重要性。特别地，在骨改良药物与安慰剂的对照临床试验中，两组SREs发生率的差异主要在试验的第3至6个月显现。这可能反映了骨生理修复所需的时间，对临床用药策略的制定以减少SREs的发生具有指导作用[17-18]。 未来，仍需更多真实数据、更多高质量的前瞻性干预临床试验以及基础研究，进一步探索乳腺癌骨转移 SREs 危险因素。 未来通过对 SREs 危险因素更深入 的认识，以便更早、更有效地预防、减少和减缓 SREs 的发生和发展。
而对于骨转移SREs的管理，骨改良药物是乳腺癌骨转移的基础用药，能够减少骨转移患者 SREs 的发生。骨改良药物包括双膦酸盐和地舒单抗。地舒单抗能够有效延缓乳腺癌骨转移患者 SREs 的发生时间，降低 SREs 的发生风险 23%[19]，并推迟中重度疼痛的发生[20]。III期随机对照研究及荟萃分析显示其疗效优于唑来膦酸，患者生活质量亦优于唑来膦酸[19，21-22]。此外， 地舒单抗不经过肾脏代谢及排泄，对于存在肾功能不全或联合应用铂类等肾毒性药物的患者来说，地舒单抗是更好的选择。
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