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NSCLC免疫治疗和化免联合的生存结局预测因素

2024年08月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言

部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者从免疫治疗中获益不佳。对于其中一些患者，在免疫治疗的基础上联合化疗可以改善预后，但PD-L1表达作为预后和指导治疗决策唯一生物标志物的可靠性尚差强人意。有研究者进行了一项严谨的meta分析，试图寻找更多生物标志物，用以帮助判断患者应该选择单用还是联合使用化疗和免疫治疗。相关结果已于2023年1月发表于J Natl Cancer Inst杂志（影响因子：10.3），本文对此进行解读和分享，希望有助于临床医生的治疗决策。

背景

免疫治疗（IO）的出现彻底改变了许多恶性肿瘤的治疗范式，包括非小细胞肺癌（NSCLC）。免疫检查点抑制剂（ICI）是IO的代表药物，在NSCLC中可以单独给药，也可联合其他ICI或化疗。目前，已有多种靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体（PD-L1）的单克隆抗体被批准用于晚期NSCLC患者一线治疗。

尽管ICI为NSCLC患者带来了显著的生存获益，但相当比例的患者无法从IO单药治疗中获益。使用PD-L1表达作为IO疗效预测标志物的可靠性差强人意。肿瘤突变负荷（TMB）也被作为IO预测标志物的价值已被探索，但其可行性和可靠性仍存争议，并且尚未在临床实践中得到充分验证。其他临床和分子特征，如转移部位、吸烟史和关键基因突变（如KRAS、STK11和KEAP1）也被认为会影响IO治疗结局。在缺乏其他充分验证的ICI疗效临床和生物分子预测因素的情况下，PD-L1表达仍然是IO获益预测的主要指标，可以帮助选择仅需接受IO治疗，而不是化免联合治疗（化免联合）的患者。然而，一方面，即使高PD-L1表达水平的患者，单用IO治疗可能也不能获得满意的疗效；另一方面，对于部分患者，即使PD-L1表达水平较低，可能也无需联合化疗。不幸的是，目前尚无前瞻性研究对比IO与化免联合的疗效和安全性。因此，迫切需要寻找预测IO获益的可靠临床病理和分子预测标志物。

基于此背景，本研究对晚期NSCLC患者相关随机对照试验（RCT）进行了系统回顾和meta分析，分析了临床病理因素以及生物分子特征的对IO或化免联合疗效影响。最后，本研究直接对比了各临床病理或分子亚组单用还是联合使用化疗和免疫治疗的预后结局，旨在确定可以指导单用还是联合使用化疗和免疫治疗决策的临床病理和分子特征。

结果

通过数据库检索，研究者初步确定了257份潜在待分析文献，在审查标题和摘要后排除了177篇文献，包括综述、病例报告、非随机对照试验等。全文审查后进一步排除了49篇文献，因为它们没有评估PD-1或PD-L1抑制剂单独使用或联合CTLA-4抑制剂对比单用化疗在晚期NSCLC一线治疗中的作用。在剩余的33篇出版物中，8篇被排除，因为它们为试验更新、事后分析或亚组分析。最终，本荟萃分析纳入了25项RCT研究，包括14367例接受一线PD-（L）1抑制剂单药或联合CTLA-4抑制剂和/或含铂化疗的NSCLC患者，其中单用含铂化疗组为研究对照组。

每个RCT验的纳入标准和排除标准几乎是相同的，主要包括以下标准：不可切除的晚期NSCLC；既往未行化疗或ICI系统治疗；根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1，至少有1个可测量病变；基线ECOG体能状态评分（PS）评分为0或1；无未经治疗或有症状的脑转移灶；未同时接受免疫抑制治疗。漏斗图发现，在meta分析中，亚组之间没有对称性，这表明不存在发表偏倚。

对比单用化疗和单用免疫治疗

在许多亚组中，与单用化疗相比，单用IO可显著改善PFS和OS（图1）。组织学为鳞状细胞癌、男性患者、目前或曾经吸烟、PD-L1表达水平在50%及以上、高TMB与单用IO治疗更好的生存结局（PFS和OS）获益相关。相较于单用化疗，单纯IO对生存结局的改善不受中枢神经系统（CNS）转移或KRAS、STK11和KEAP1基因突变的影响（图1）。

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图1. 比较单用免疫治疗与单用化疗PFS（A）和OS（B）的亚组分析森林图

对比单用化疗与化免联合

与单用化疗相比，在所有患者亚组中，化免联合均与PFS和OS改善相关，包括女性、从不吸烟者、PD-L1低表达或低TMB亚组（图2）。无论组织学类型、年龄、ECOG PS、肝或脑转移、以及KRAS/STK11和KEAP1基因突变，化免联合均优于单用化疗。此外，CNS转移的患者似乎可从联合治疗策略得到更大的PFS和OS获益。

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图2. 比较单用化疗与化免联合PFS（A）和OS（B）的亚组分析森林图

对比单用免疫治疗与化免联合

所有被纳入的研究总体上来说，相较于单用IO，化免联合与PFS及ORR改善相关，但化免联合未能改善OS。正如预期的那样，化免联合会增加3级以上治疗相关不良反应（TRAEs）的风险。

在几乎所有患者亚组中，与单用IO相比，化免联合与更好的PFS相关（图3）。然而，仅在女性、PD-L1表达水平在1%以上、低TMB亚组中，化免联合的PFS改善转化为具有统计学意义的OS获益。在PD-L1表达水平为50%及以上的患者中，化免联合并不优于单用IO，这表明PD-L1表达水平在1%以上的亚组中获得的结果主要是由低PD-L1表达（1%-49%）的患者单用IO预后较差所致。

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图3. 比较单用免疫治疗与化免联合PFS（A）和OS（B）的亚组分析森林图

结论

尽管免疫治疗改变了晚期NSCLC的治疗范式，但对于部分患者来说，化疗仍然是除免疫治疗之外的必要治疗方法。一些临床病理和分子特征，如性别、吸烟状况、中枢神经系统转移和TMB，可能是免疫治疗的疗效预测因素。在缺乏特定的随机对照试验的前提下，可以将上述因素结合PD-L1表达水平共同指导NSCLC患者的治疗决策，以选择单用或联合使用化疗及免疫治疗。

参考文献

本文主要参考Di Federico A, De Giglio A, Gelsomino F, Sperandi F, Melotti B, Ardizzoni A. Predictors of survival to immunotherapy and chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2023;115(1):29-42. doi:10.1093/jnci/djac205。

编号CN-140028，有效期至2024-10-22
声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-CXY