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基因融合或MET变异用于NSCLC分子残留病灶评估

2024年08月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言

由于检测方法的困难性及变异的罕见性，很少在NSCLC外周血标本中检测到基因融合或MET基因变异。虽然循环肿瘤DNA（ctDNA）指导治疗决策和预后价值已被广泛证实，但基于ctDNA的分子残留病灶（MRD）在基因融合和MET变异NSCLC患者中的临床可行性尚未可知。为此，广东省人民医院钟文昭教授团队探索了在基因融合和MET基因变异NSCLC患者中进行MRD评估的临床可行性，相关结果于2024年5月发表于Frontiers of Medicine杂志（影响因子：8.1）。本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

背景

尽管接受了根治性手术切除，部分非小细胞肺癌（NSCLC）仍会在术后出现肿瘤复发，这突显了改善复发风险分层和个性化监测策略的必要性。通过ctDNA检测MRD已成为有望识别治愈人群和肿瘤复发高危人群、指导辅助治疗策略的手段。虽然ctDNA分析被广泛用于检测各种基因变异，但它们对结构变异、拷贝数改变（CNA）和剪接位点变异的敏感性往往较低。鉴于ctDNA在血浆样本中的含量极低，特别是在抗肿瘤治疗或手术切除后，而且ctDNA可能起源于多个肿瘤或克隆，因此对结构变异、CNA和剪接位点变异的检测需要依赖于足够的检测深度。

已有研究报道ctDNA在肺癌围术期预测疾病复发的潜力，包括少数携带致癌基因融合、MET 14号外显子跳跃突变或扩增的患者。然而，还没有研究单独和全面地探索基于ctDNA的MRD检测在携带致癌基因融合、MET 14号外显子跳跃突变或扩增，可手术NSCLC患者中的临床检测效果。为此，研究者开展了一项前瞻性观察性研究，旨在阐明MRD检测在此类患者中的作用，并探讨MRD与临床预后的关系。

结果

49例接受手术的NSCLC患者具有可操作的基因融合、MET外显子14跳跃突变或扩增。4例未行ctDNA检测，2例失访，其余43例用于分析围手术期ctDNA的临床预测价值。用于进一步分析的43例患者中，ALK融合22例，ROS1融合9例，RET融合6例，FGFR1融合1例，MET 14号外显子跳跃突变3例，MET扩增2例（图1）。值得注意的是，携带MET扩增的患者不合并任何其他驱动基因变异。全队列确诊时中位年龄为53岁，其中55.8%为女性，16.3%为吸烟者。组织学类型多为腺癌（n=38，88.4%），III期19例（44.2%），I期和II期患者分别有14例（32.5%）和4例（9.3%）。6例（14.0%）患者此前为寡转移性NSCLC，28例（65.1%）有淋巴结转移。中位随访期为9.9个月，13例患者出现肿瘤复发。

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图1. 入组患者的基线临床及分子特征

在本研究中，研究者共收集了111份围术期外周血标本（包括4份术前标本和107份术后标本）（图2A）。四例患者接受了术前采血，所有患者均接受了术后采血。术后3-37天收集了34例患者的41份外周血标本，用于基线MRD分析。3例患者（P008、P014、P040）术后超37天才采集基线ctDNA标本，其中1例（P008）同时在术后5天采集基线ctDNA标本。3例患者中有2例MRD阴性（P008和P040），分别在6.9个月和17.9个月随访后仍未出现肿瘤复发；另1例（P014）MRD阳性，在基线MRD检测1.8个月后出现肿瘤复发（图2A）。这些结果表明，NSCLC患者的临床结局可通过术后超37天的MRD结果预测。在接受基线MRD检测的34例患者中，10例患者基线MRD阳性，不同融合/MET变异患者的阳性比例相似。与基线MRD阴性患者相比，基线MRD阳性患者的无病生存期（DFS）显著缩短（HR，8.02；95%CI，1.82~35.36；P<0.001；图2B）。单因素COX回归分析显示，分期较晚（III/IV）、淋巴结转移和基线MRD阳性与较差的DFS相关，而基线MRD阳性是多因素分析中唯一的独立危险因素。

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图2. 根据MRD状态预测DFS。（A）患者临床病理特征及MRD、临床结局数据泳道图。根据基线（B）和纵向（C）时间点ctDNA对患者分层并对比DFS生存曲线。

所有43例患者和107份外周血标本都被纳入纵向MRD分析。14例患者纵向MRD阳性，在不同融合/MET变异患者阳性比例相似。纵向MRD阳性患者的DFS显著短于纵向MRD阴性的患者（HR，8.65；95%CI，2.57-29.1；P<0.001；图2C），COX回归证实纵向MRD阳性是较差DFS的独立预测因素。

为了消除较短随访时间对MRD预测肿瘤复发的影响，研究者排除了基线MRD检测后6个月内无复发的患者并进行进一步分析。基线MRD阳性患者的复发率（100%，7/7）显著高于阴性患者（17.7%，3/17，P<0.001）。基线MRD阳性预测复发的敏感性为70%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为82.4%（P<0.05）。纵向MRD阳性组的复发率同样显著高于阴性组（90.9%[10/11] vs 13.6%[3/22]，P<0.001），敏感性和阴性预测值分别为76.9%和86.4%，特异性和阳性预测值分别为95%和90.9%（P<0.05）。

在13例放射学复发的患者中，10例术后MRD阳性，在放射学复发前中位4.2个月可检测到ctDNA（图3A）。3例患者（P003、P005和P037）在复发前未检测到ctDNA（图2A）。两例患者（P003和P037）仅有脑部复发，患者P005仅有胸膜复发，提示MRD检测对于病灶仅限于脑部和胸腔内患者敏感性较低。

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图3. MRD在预测肿瘤复发方面优于CEA。（A）对比首次ctDNA阳性和CT发现肿瘤复发评估的复发时间。（B）P009患者复发前ctDNA和CEA变化趋势。

国内外指南建议在肿瘤诊疗中使用肿瘤标志物，如癌胚抗原（CEA），用于根治性手术后的临床复发监测。然而，CEA灵敏度是有限的。在本研究中有4例复发患者在随访期间持续监测CEA，但复发前CEA均为阴性（<5 ng/mL），而纵向ctDNA阳性的13例患者中有10例（76.9%）复发（P=0.01）。例如，IIB期腺癌患者P009同时接受了术后MRD和CEA监测。CEA在复发前为阴性，复发时转为阳性，而ctDNA在影像复发前2.8个月即为阳性（图3B）。这些数据表明，ctDNA-MRD在预测疾病复发方面优于CEA。

研究者进一步探讨了术后MRD变异类型与预后的关系。本探索性分析包括14例患者的19份阳性术后标本。ROS1和TP53是纵向ctDNA中可检测到最常见的两个基因变异（图4A）。根据ctDNA基因变异是否出现在其匹配的肿瘤组织中，将ctDNA基因变异分为组织来源的变异和ctDNA专有的变异。11例患者和3例患者分别检测到组织来源变异和ctDNA专有变异。在6例患者纵向ctDNA中检测到肿瘤组织中发现的基因融合/MET变异（图4A）。不同基因融合/MET变异在基线和纵向时间点的基因融合/MET变异发现率无显著差异。纵向ctDNA中基因融合/MET变异阳性患者的临床特征与阴性者相似。然而，纵向ctDNA中基因融合/MET改变阳性患者的DFS显著降低（HR，2.84；95%CI，0.69-11.64；P=0.053；图4B）。此外，对比纵向ctDNA中基因融合/MET变异阳性患者、除融合/MET变异外其他组织来源变异阳性患者，以及ctDNA专有变异阳性患者DFS，发现纵向ctDNA中基因融合/MET变异阳性患者DFS更差，而ctDNA专有变异阳性患者DFS更好，尽管这种差异没有统计学意义（P>0.05，图4C）。

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图4. 术后ctDNA突变类型与患者预后的关系。（A）14例可手术NSCLC患者可检测到的纵向ctDNA变异情况。（B）对比纵向ctDNA基因融合/MET突变阳性和阴性患者的DFS生存曲线。（C）对比纵向ctDNA中基因融合/MET变异阳性患者、除融合/MET变异外其他组织来源变异阳性患者，以及ctDNA专有变异阳性患者的DFS生存曲线。

结论

本研究首次探索了在基因融合和MET变异可手术NSCLC患者中进行ctDNA-MRD临床检测的有效性。术后MRD中可检测到组织来源基因融合/MET变异的患者临床结局较差。

参考文献

本文主要参考Fu R, Xiong Y, Cai M, et al. Evaluation of molecular residual disease in operable non-small cell lung cancer with gene fusions, MET exon skipping or de novo MET amplification. Front Med. Published online May 28, 2024. doi:10.1007/s11684-024-1060-z。

编号CN-140026，有效期至2024-10-22
声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

2024年08月22日

刘启飞

武汉市第四医院 | 肿瘤内科

术后MRD中可检测到组织来源基因融合/MET变异的患者临床结局较差。

2024年08月17日

颜昕

漳州市医院 | 大肠外科

疗决策和预后价值已被