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SG突破TNBC治疗困境，为患者安全保驾护航

07月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌治疗领域，三阴性乳腺癌（TNBC）因其独特的生物学特性和治疗上的挑战而备受关注。随着对TNBC分子机制的深入理解，以及新型药物的不断研发，抗体偶联药物（ADCs）强势袭来。ADCs以其精准靶向和高效杀伤肿瘤细胞的能力，成为TNBC治疗的新希望。2023年12月，一篇发表于Cancer Treatment Reviews杂志上的综述全面概述了ADCs在TNBC治疗中的当前证据^[1]，本文将重点介绍Trop2靶向ADC戈沙妥珠单抗（SG）在TNBC治疗中的安全性以及对患者生活质量的积极影响，并展望其在TNBC治疗中的潜力和应用前景。

TNBC治疗现状与前景

TNBC是一种缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌亚型，占新诊断乳腺癌病例的15%-20%，通常预后不佳，且在过去很长一段时间内缺乏有效的治疗手段^[2,3]。然而，近年来，随着对TNBC肿瘤微环境异质性的深入理解以及新药的不断研发，TNBC的治疗前景正在经历一场革命性的变化。特别值得一提的是ADCs的应用，这类药物利用特异性单克隆抗体将细胞毒素直接传递给肿瘤细胞，为TNBC的治疗提供了巨大的潜力和希望。

SG：靶向Trop2的创新ADC治疗策略

SG是一种针对滋养层细胞表面抗原2（Trop2）的ADC，通过可水解的连接子与拓扑异构酶I抑制剂SN-38相连，平均药物/抗体比为7.6。SG是目前唯一获得批准用于治疗不可切除的局部晚期或转移性TNBC的Trop2靶向ADC，适用于接受过两种或以上系统治疗的患者。

SG安全性特征与不良事件管理

SG的推荐剂量为10 mg/kg，每21天为一个治疗周期，在第1天和第8天静脉输注，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在治疗过程中，观察到的主要治疗相关不良事件（TEAEs）包为中性粒细胞减少和腹泻。这些TEAEs已在IMMU-132-01和ASCENT临床试验中详细记录，并依据不良事件通用术语标准（CTCAE）第5版进行了准确分级。值得注意的是， SG未显示出增加间质性肺病或心血管毒性的风险。此外，由于TEAEs导致终止治疗的比例相对较低，在IMMU-132-01试验中为2%，在ASCENT试验中为5%^[4,5]。这些数据为我们提供了对SG安全性的信心，并指导我们如何有效管理TEAEs。

腹泻的管理：大约60%接受SG治疗的患者经历了腹泻，其中10%的患者经历了3级毒性。与伊立替康相比，SG在临床试验中显示出较低的腹泻发生率。腹泻根据发生时间可分为早期和延迟两种类型，每种类型都有其特定的病理机制，需要针对性的管理策略。

中性粒细胞减少的管理：SG引起的中性粒细胞减少可以通过剂量减少、剂量延迟或使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行管理。在ASCENT试验中，49%接受SG治疗的患者和23%接受医生选择治疗（TPC）的患者，作为预防或治疗措施，使用了G-CSF^[5]。对于严重的中性粒细胞毒性，建议在第一次发生时减少25%的剂量同时给予G-CSF，并在第二次发生时减少50%的剂量。如果第三次发生这些不良事件，或在预定的治疗时间，为使3-4级中性粒细胞减少症恢复至≤1级，而延迟给药2或3周，则建议永久停止治疗^[6]。

基因型对治疗的影响：ASCENT试验还包括了对UGT1A1基因型的回顾性分析。研究发现^[7]，携带纯合子*28/*28变异的个体在治疗中出现3级或更高级别的中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和腹泻的风险增加。然而，由于样本量较小，目前对于基因变异与TEAEs之间的确切关系还需要进一步的研究来明确。值得注意的是，UGT1A1*28突变在不同种族中的分布频率存在显著差异，在高加索人群中发生率约为9%~13%，而在中国人群中，这一比例仅为2%^[8]。基于已有证据，目前对于SG的使用，并不推荐常规检测UGT1A1基因型。然而对于特定人群或在特定情况下，考虑基因型可能有助于优化治疗方案，减少不良反应。

特殊人群的剂量调整：对于轻度肝损害患者不需要调整剂量，而对于中度或重度肝损害患者的安全性尚未评估。

图1. 戈沙妥珠单抗临床实践注释: 适应症、处方信息和不良事件管理

提升TNBC患者生活质量

在TNBC患者的治疗中，健康相关生活质量（HRQoL）是一个至关重要的考量因素。随着治疗手段的进步，患者生存期的延长，HRQoL已经成为了临床试验中的关键终点，并且在日常临床实践中被广泛重视。

在ASCENT III期临床试验中，使用SG治疗的患者在HRQoL的五个主要领域表现出显著的改善，这些领域包括总体健康状况、身体功能、角色功能、疲劳和疼痛。通过欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）QLQ-C30问卷进行评估，与TPC相比，SG治疗组在这些领域取得了更好的结果。尽管在恶心和呕吐方面SG相比TPC显示出一定的劣势，但这并未转化为对总体生活质量得分或功能状态的负面影响。此外，与TPC相比，SG治疗还延迟了四个主要QoL领域的恶化^[9]。

这些发现强调了在TNBC治疗中，除了生存数据外，对患者生活质量的关注同样重要。SG作为一种新的治疗选择，不仅展示了其在提高生存率方面的潜力，同时也在维持或改善患者生活质量方面提供了希望。

SG在特殊人群中的疗效结果

在特殊人群中，SG在治疗晚期TNBC方面的疗效数据通过事后分析得到阐明。尽管脑转移在TNBC患者中较为常见，但多数临床试验往往未将这部分患者纳入研究。在2020年12 月的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上， ASCENT研究公布了针对脑转移患者的事后亚组分析结果^[10]。该分析涵盖了32例SG治疗组患者和29例TPC组患者。与TPC组相比，SG治疗组虽然展现出较低的客观缓解率，但仍提供了一定的临床益处。具体而言，SG治疗组的中位PFS为2.8个月，而TPC组为1.6个月。该小样本数据分析虽然表明SG在脑转移患者中的疗效存在一定的局限性，但其安全性与ASCENT试验中无脑转移的患者相似，两组均未报告治疗相关的死亡案例。

小结与展望

SG的引入为TNBC的治疗开辟了新的视野。未来，ADCs的治疗策略将更加个性化，治疗序列的优化、组合策略的探索以及预测性生物标志物的识别将是研究的重点。随着更多临床试验的进行和新ADCs的开发，我们期待为TNBC患者提供更有效、更安全的治疗选择。

参考文献

[1] Dri A, Arpino G, Bianchini G, et al. Breaking barriers in triple negative breast cancer (TNBC) - Unleashing the power of antibody-drug conjugates (ADCs). Cancer Treat Rev. 2024 Feb;123:102672.
[2] Howlader N, Altekruse S, Li C, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014; 106: 5.
[3] Grinda T, Antoine A, Jacot W, et al. Evolution of overall survival and receipt of new therapies by subtype among 20 446 metastatic breast cancer patients in the 2008–2017 ESME cohort. ESMO Open. 2021; 6100114.
[4] Bardia A, Messersmith WA, Kio EA, et al. Sacituzumab Govitecan, a Trop-2-directed antibody-drug conjugate, for patients with epithelial cancer: final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):746-756.
[5] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. ASCENT Clinical Trial Investigators. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
[6] 注射用戈沙妥珠单抗说明书.
[7] Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751. doi:10.1056/NEJMoa1814213.
[8] Marques SC, Ikediobi ON. The clinical application of UGT1A1 pharmacogenetic testing: gene-environment interactions. Hum Genomics. 2010;4(4):238-249.
[9] Loibl S, Loirat D, Tolaney SM, et al. Health-related quality of life in the phase III ASCENT trial of sacituzumab govitecan versus standard chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. Eur J Cancer 2023;178:23–33.
[10] Di´eras V, Weaver R, Tolaney SM, et al. Abstract PD13-07: Subgroup analysis of patients with brain metastases from the phase 3 ASCENT study of Sacituzumab govitecan versus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. Can Res 2021.

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