HER2（ERBB2）是多种实体瘤的关键致癌驱动因素，肺癌中HER2（ERBB2）的致癌作用机制更加复杂，但这也是吸引研究者深耕HER2（ERBB2）变异肺癌领域的原因所在。HER2（ERBB2）抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）是肺癌领域目前首个且唯一获得FDA批准的ADC药物，已成为靶向HER2（ERBB2）精准治疗的璀璨新星，弥补了HER2（ERBB2）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的临床需求。
【肿瘤资讯】特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院孟庆威教授解读HER2（ERBB2）致癌机制、未满之需和最新进展。
特邀专家
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 副院长
CSCO会员
IASLC会员
黑龙江省抗癌协会MDT专委会 主任委员
肺癌中HER2（ERBB2）变异致癌机制复杂，HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC面临巨大未被满足需求
在精准医学研究领域，较受关注的研究靶点是人表皮生长因子受体（HER），它们是细胞增殖、肿瘤发生发展和细胞凋亡的重要介质。HER2（ERBB2）信号通路的失调通常由HER2（ERBB2）突变、HER2（ERBB2）扩增、HER2（ERBB2）过表达引起，不同的变异类型赋予肿瘤对靶向疗法不同的敏感性，且HER2（ERBB2）变异在不同瘤种例如乳腺癌、食管癌、肺癌中的致癌机制不同。肺癌中HER2（ERBB2）变异的相关机制更加复杂，具有极高的探索价值和潜力。
目前肺癌中HER2（ERBB2）突变已被较广泛的研究，是重要的预测生物标志物。肺腺癌中HER2（ERBB2）突变的发生率约为2%-4%。HER2（ERBB2）突变主要见于女性、从不吸烟者。由于缺乏有效的靶向疗法，与其他致癌驱动基因突变相比，HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC的预后更差。且与EGFR突变肺癌患者类似，HER2（ERBB2）突变肺癌患者的脑转移发生率高约为50%，伴脑转移患者的预后更差 [1]，缺乏有效疗法和脑转移发生率高是此类患者预后差的关键原因所在。
HER家族主要有EGFR、HER2（ERBB2）、HER3、HER4四种成员，但不同成员对EGFR-TKI的反应却不同。例如第二代EGFR-TKI阿法替尼、达可替尼在EGFR敏感突变患者中展现优疗效，但二者在HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者中的疗效不佳，有效率约为10%。后续开发的选择性HER2（ERBB2）TKI例如吡咯替尼显示出相对较好的活性，但是有效率仅为30%。
总体而言在过去10多年间针对HER2（ERBB2）靶点的药物研发势头强劲，但没有取得较大的突破，临床实践中含铂化疗仍是此类患者的主要治疗选择。相比之下，新型ADC药物在该领域取得了突破性进展，2022年德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）获得FDA批准，成为肺癌领域目前首个且唯一的精准靶向疗法，开启了HER2突变晚期NSCLC精准治疗的新局面。
德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）填补HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC治疗缺口，已成为权威指南的重要推荐
基于早期DESTINY-Lung02研究取得的良好疗效和安全性结果，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）获得加速批准。目前德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）已成为HER2（ERBB2）突变NSCLC美国患者的标准后线治疗方案，有力填补了HER2（ERBB2）突变患者的临床未满足需求。令人期待的是，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）距离用于中国临床实践也并不遥远。此前德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）已被CDE纳入优先评审，并有望在中国上市获批。在不久前更新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）用于HER2（ERBB2）突变后线治疗的推荐等级从III级上升至II级。德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）是目前为止CSCO指南中唯一被推荐的ADC药物。同样在2024版NCCN指南中，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）是用于HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC后线治疗的优选推荐。可见德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）在此类患者后线治疗领域具有重要的地位，已然成为此类患者的全新治疗选择，有望在临床实践中为患者带来更多获益。
新型ADC德曲妥珠单抗
（DS-8201/T-DXd）：独特结构优势
成就卓越疗效与安全性
德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）是基于DXd-ADC平台设计的新型ADC，由在血液中高度稳定的肿瘤选择性可裂解连接子将精准靶向HER2（ERBB2）靶点的曲妥珠单抗与具有高活性的细胞毒载药拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联而成。三大组成均具有独特的结构优势：
高亲和力抗体、高药物抗体比（DAR）：德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）的特异性抗体是保留了生物学活性的人源化HER2（ERBB2） IgG1单抗——曲妥珠单抗，可以精准识别并与HER2（ERBB2）突变肿瘤细胞结合，具有高选择性和高亲和力。每个特异性抗体可连接高达8个细胞毒载药，即DAR为8，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）的DAR稳定且均一，因此更多细胞毒载药可进入肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。
肿瘤选择性可裂解连接子：德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）的连接子是一种蛋白酶可切割的连接子，进入肿瘤细胞后，可被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体选择性剪切，能保证整体ADC在血液循环中高度稳定，从而避免非靶部位细胞毒载药提前脱落对正常组织造成的毒性。
高活性细胞毒载药、高效抗肿瘤旁观者效应：德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）的细胞毒载药为I型拓扑异构酶抑制剂DXd，具有强效杀伤肿瘤细胞活性，DXd的IC50值为0.31μmol/L，活性是SN38的约10倍，是传统化疗药物的约1000倍。另外DXd易于穿透细胞膜，可发挥旁观者效应杀伤邻近异质性肿瘤细胞，进一步增强了抗肿瘤作用。德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）的独特结构优势为其卓越疗效和良好安全性奠定了结构基础。
总体而言，ADC药物是精准治疗时代之下精准与强效结合的产物，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）作为ADC精准治疗时代的先行者，从结构设计上最大限度提高了抗肿瘤活性，同时最大限度避免了对正常组织的毒性损伤。
DESTINY-Lung02、DESTINY-Lung05互相印证德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）的卓越疗效，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）将成为中国患者新选择
DESTINY-Lung02研究一项多中心、全球化、剂量盲法、非对照II期临床研究，旨在评估5.4 mg/kg、6.4mg/kg德曲妥珠单抗(DS-8201/T-DXd)用于HER2(ERBB2)突变转移性NSCLC患者的疗效，最初在2021ESMO大会上公布设计方案，随后在多次学术会议上公布/更新结果。在今年ASCO大会上，DESTINY-Lung02公布最终分析结果[2]，本次分析旨在评估经过更长随访时间时5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）的疗效和安全性。
最终分析时，5.4mg/kg组和6.4mg/kg组分别仍有12.9%、12.0%的患者接受德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）治疗。基线特征显示，5.4mg/kg和6.4mg/kg组中亚裔人群分别占比61.8%、60%，分别有73.5%、78%的患者既往接受过PD-1/PD-1单抗，分别有67.6%、62%的患者接受过一线或二线治疗，分别有32.4%、38%的患者既往接受过3线及以上的治疗，基线伴CNS转移患者分别占比34.3%、44%。5.4mg/kg、6.4mg/kg组的中位随访时间分别为15.8个月、16.5个月，两组确认的客观缓解率（ORR）分别为50%、56%，两组确认的中位缓解持续时间（DoR）分别为12.6个月、12.2个月，两组的疾病控制率（DCR）分别为93.1%、92%（表1）。两组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为10.0个月、12.9个月，中位总生存期（OS）分别为19个月、17.3个月。
总之，最终分析时，两种剂量德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）在经治HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者中仍显示出卓越的疗效和可控的安全性。最终分析结果为此类患者带来了更有力的新证据。
表1.DESTINY-Lung02最终疗效分析结果
DESTINY-Lung05是一项开放标签、单臂、II期临床研究[3]，旨在评估5.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）用于至少一线治疗期间或治疗进展后HER2（ERBB2）突变转移性NSCLC中国人群的疗效和安全性。 2024 AACR大会上首次披露研究数据，截至数据分析时，中位随访时间为9.8个月，72例HER2（ERBB2）突突转移性NSCLC患者至少接受1剂5.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）治疗（全分析人群）。基线特征显示，分别有58.3%、41.7%的患者既往接受过2线及以上、1线治疗。分别有93.1%、90.3%、68.1%、68.1%的患者既往接受过细胞毒化疗、含铂化疗、免疫治疗、抗血管生成药物。疗效分析显示，中位随访9.8个月时，由ICR评估确认的ORR为58.3%，其中1.4%的患者达到完全缓解，56.9%的患者达到部分缓解，中位DoR未达到，DCR为91.7%（表2），中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%。
表2.DESTINY-Lung05疗效分析
可见，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）在中国人群中的疗效与全球人群基本一致，研究结果为未来德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）在中国人群中的应用提供了循证依据和数据参考。
总结
HER2突变晚期NSCLC预后差，临床有较大未被满足的治疗需求，亟需更有效的新型疗法。经过药物研发的不断推进，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）成为精准治疗时代下首个针对HER2突变肺癌的新型ADC，有力弥补了临床需求。基于德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）已被CDE纳入优先评审，且其在中国人群展现出与全球人群一致的临床疗效和获益。期待德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）能尽快在国内上市，以造福中国患者。
[1]Offin M, Feldman D, Ni A, et al. Frequency and outcomes of brain metastases in patients with HER2（ERBB2）-mutant lung cancers. Cancer. 2019 Dec 15;125(24):4380-4387. doi: 10.1002/cncr.32461. Epub 2019 Aug 30. PMID: 31469421; PMCID: PMC6891113.
[2]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2（ERBB2）-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. Abstract 8543. 2024 ASCO.
[3]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2（ERBB2） mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Abstract CT248/7,2024 AACR.
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