原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。中轻患者可表现为无症状血小板减少、皮肤黏膜出血，重者可出现消化道甚至颅内出血，威胁患者生命健康。此外，ITP患者的生活质量和情绪也受到较大影响。随着医疗卫生事业不断发展，ITP患者对健康的需求不断提高，这也给ITP管理提出了更高的要求。2024年6月22日至6月26日，第32届国际血栓与止血大会（ISTH）在泰国曼谷举行。本届ISTH会议公布了ITP领域多项研究进展。【肿瘤资讯】在大会现场特邀广州医科大学院附属第二医院叶絮教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院王雅丹教授、中国医学科学院血液病医院孙婷教授、南方医科大学南方医院叶洁瑜教授，分享与解读本次ISTH会议中ITP治疗的前沿进展。
广州医科大学附属第二医院血液内科
中华医学会血栓与止血学组成员
国际血栓与止血学会World Thrombosis Day 执行委员会成员
《血栓与止血学》杂志社编辑部主任
广东省基层医药学会血液病学专业委员会副主任委员
广州市血液病医疗质量控制中心专家委员会副主任
广州市医学会临床输血委员会副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省精准应用学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广东省免疫学会血液免疫学专业委员会常务委员
广东省药学会血液病用药专家委员会常务委员
广东省女医师协会血液病学专业委员会常务委员
广州市医学会血液肿瘤分会常务委员
广东省医疗行业协会血液病健康管理学会常务委员
广州市健康科普专家
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科副主任
长期从事血液系统疾病的临床诊疗工作，尤其擅长诊治各类贫血、血小板减少和血栓性疾病；对白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等各种恶性血液病的临床诊治方面具有丰富经验
湖北省医学生物免疫学会淋巴瘤多学科诊疗专委会常务委员
湖北省医学生物免疫学会血液病分会MDS/MPN学组副主任委员
湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专家委员会委员
中国老年医学学会血液分会血小板疾病学术委员会委员
武汉医学会血液学分会青年委员会委员
2012年、2020年获湖北省科技进步一等奖
以项目负责人身份承担国家、省部级研究课题共5项
近年在国际、国内权威核心期刊发表论文28篇，其中SCI收录15篇，权威期刊9篇
中国医学科学院血液病医院血栓止血诊疗中心
北京协和医学院博士
主持国家自然科学基金青年项目
参与国家自然科学基金面上项目及天津市重点项目等多项科研项目
作为第一作者或共同第一作者在 NEJM、Cell Stem Cell、STTT、AJH、Haematologica、Blood Cancer Journal、BJH等国内外期刊发表多篇论文
南方医科大学南方医院血液科
广东省出凝血中青年委员会主委
中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员
广东省医师学会血液医师分会青年组副组长
广东省医师协会血液科医师分会出凝血病专业组委员
广东省药学会罕见病专委会血液学组委员
广东省生物医学工程学会血液血管分会委员
主要研究领域及专长：
出凝血疾病诊治；巨核细胞／血小板病理生理学
各类型血小板减少症的发病机理
* 按照发言顺序排列
聚焦ISTH新进展，洞悉ITP治疗现状与未来
目前我国ITP的治疗现状是怎样的？还有什么未满足的需求？
叶絮教授：新诊断ITP一线治疗方案包括糖皮质激素及免疫球蛋白。一线治疗未达到治疗目标或者一线患者复发时，应启用二线治疗，包括脾切除术、促血小板生成药物、利妥昔单抗及参加临床试验。其中，TPO-RA作为促血小板生成药物是国内外指南推荐的二线治疗首选，改变了ITP的传统治疗模式，开创了ITP升血小板治疗的新时代。然而，目前ITP管理仍面临诸多挑战。
首先，一线糖皮质激素治疗带来的诸多不良反应令人担忧，目前的一线治疗方案安全性需要进一步提升。其次，目前一线治疗方案无法改变疾病自然进程。另外，停药后复发、对后续治疗药物的应答失去反应等情况均使患者无法达到疾病长期缓解的目标。因此，未来需要寻找能帮助患者实现持久反应的长期管理方法，如开发治疗新靶点、药物转换、联合用药等，以期最大限度地减少出血事件。
本次ISTH会议公布的相关内容中，有哪些关于TPO-RA的新进展？
王雅丹教授: 本次ISTH会议期间，一系列最新研究强调了TPO-RA类药物在ITP治疗中的重要地位。其中，一项基础研究[1]结果表明TPO-RAs不仅可促进血小板生成，还可对髓系抑制性细胞（MDSCs）发挥免疫抑制功能。这为TPO-RAs取代GCs作为ITP一线治疗提供了基础研究证据。
另一项来自英国伯明翰儿童医院的回顾性研究[2]纳入了本院2012年至2023年就诊的62例儿童慢性 ITP 患者，结果显示接受TPO-RAs治疗的总反应率为 96%，所有应答者的血小板计数均超过50 x 109/L，且副作用极小。即应用TPO-RAs对儿童慢性ITP患者安全、有效，可作为临床治疗的优选方案，但本研究中停药后持续缓解的患者仅占10%左右，因此ITP患者需要进行个体化长期维持治疗。以上这两项研究均表明TPO-RA类药物在不同人群中显示出良好的升血小板疗效，为ITP诊疗方案提供了有力的补充，为患者带来新的希望。
在ITP长期管理中TPO-RA类药物起到什么作用？应如何选择TPO-RA类药物？
孙婷教授：长期维持治疗对于ITP管理非常重要。 无论是2024年法国在欧洲血液协会年会（EHA）期间发表的前瞻性研究结果，还是我国III期随机对照研究及真实世界研究结果，均表明TPO-RA停药后复发率较高[3-5]，强调了TPO-RA长期治疗可为ITP患者带来持久获益，同时提示我们TPO-RA减药、停药应谨慎。
另外，TPO-RA类药物方案也需要根据患者特点进行个体化制定，应尽可能优先为患者选择方便经济、疗效更加持久的TPO-RA药物。比如，临床中常用的海曲泊帕作为一种口服TPO-RA，患者对其接受度高。并且，目前海曲泊帕已纳入医保，可以有效减轻患者的家庭负担。另外，相较于其他TPO-RA，海曲泊帕优势之一是疗效持久，停药后18天血小板仍高于基线值。除考虑药物疗效外，药物的安全性对于患者长期管理也极其重要，因此临床医生应结合患者个体特点，选择安全性更高的TPO-RA药物。比如，对于肝功能受损患者，应优选肝毒性低的TPO-RA类药物如海曲泊帕。
TPO-RA转换助力患者重获益
近年来有哪些关于TPO-RA类药物转换治疗的进展？
叶洁瑜教授：尽管TPO-RA药物为ITP治疗提供了有力补充，但临床上仍有部分患者对TPO-RA应答效果不佳，此时应该考虑更换为另外一种TPO-RA，国内外也有多项研究表明这种转换是可行的。
比如，意大利的一项多中心临床研究[6]显示，在进行TPO-RA转换的患者中，65%的患者达到应答反应，应答结局与性别、首次使用TPO-RA时的年龄和药物转换顺序无显著相关性。来自西班牙的一项研究[7]显示，当ITP患者因第一种TPO-RA药物疗效不佳而换为其他TPO-RA时，有66%～100%对第二种TPO-RA药物有应答；当因患者个人偏好或不良反应而转换药物时，100%的患者均有应答。2024年6月，由我国华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授/梅恒教授团队牵头进行的一项临床研究事后分析[8]显示，56例ITP患者（88.9%）从艾曲泊帕转换至海曲泊帕后血小板计数达到或维持在50×109/L以上，转换前血小板计数低于30×109/L的患者，66.7%（8/12）转换后血小板计数升至50×109/L以上。另外，国内一例ITP病史4年余的重型难治性ITP的中年女性，在使用艾曲泊帕效果不佳后改用海曲泊帕升血小板治疗，血小板计数逐渐恢复至正常水平。该患者维持使用海曲泊帕2年余，监测血小板仍在正常范围，且无明显不良反应。可见艾曲泊帕转换为海曲泊帕治疗后仍然有效，即使是之前应答不佳的患者也有很高的应答率。
TPO-RA药物转换的时机是什么？在转换时我们应如何进行药物选择？
王雅丹教授：临床实践过程中，如果在使用TPO-RA类药物时遇到以下情况，如血小板水平波动大、药物无效、患者无法耐受、经济原因无法负担药费等，转换其他TPO-RA药物是一种可以考虑的管理策略。
孙婷教授：TPO-RA药物转换一定程度上解决了王雅丹教授刚刚提到的临床治疗难题，那临床中应如何进行TPO-RA药物的选择呢？当患者应用一种TPO-RA无效时，可选用药效更强、起效时间更快的TPO-RA进行治疗。海曲泊帕相较于其他TPO-RA而言，因其结构进一步升级，药效得到进一步提高，5mg剂量起始给药1周以上，患者血小板数量就可以达到50×109/L。ITP患者如果使用其他TPO-RA引起相关毒性如肝损伤时，可考虑转换为肝毒性更低的TPO-RA类药物。从治疗负担考虑，对于难以负担TPO-RA类药物费用的患者，可考虑更换为性价比更高的TPO-RA类药物。
TPO-RA联合用药-难治复发患者的新希望
目前国内外有哪些值得我们关注的TPO-RA联合用药的研究进展？
叶絮教授：除了TPO-RA类药物转换这一策略之外，TPO-RA联合用药也可在一定程度上解决单种TPO-RA效果差或治疗后复发的问题。本次ISTH会议中，南方医科大学南方医院叶洁瑜教授开展的一项临床试验[9]纳入2023年1月至 2023 年12月就诊的11例ITP患者，探究了联合使用全反式维甲酸是否能恢复 TPO-RA 在 ITP 中的持续反应。该研究结果显示， ITP患者在TPO-RAs（其中2/11例患者口服海曲泊帕）使用过程中出现血小板波动时，短期联合应用全反式维甲酸（ATRA）可以使血小板水平恢复，有效率达81.82%，且所有患者均可以耐受 ATRA 的副作用。该研究提示联合用药为患者获得长期持续缓解带来希望。
叶洁瑜教授：除了本次会议内容以外，国内外也有很多关于联合用药的研究。2020年澳门大学发表在BJH上一项多中心、单臂、开放标签临床研究[10]评估了TPO-RA联合地塞米松作为ITP一线治疗的有效性：在46例可评估的患者中，56.6%达到了维持血小板计数超过50×109/L超过6个月这一主要终点。2023年美国血液学会（ASH）会议展示的一篇研究[11]探讨了海曲泊帕联合rhTPO治疗重型ITP的安全性及有效性，结果显示：该联合方案治疗应答速度快，减少了出血事件的发生。2023年法国一项多中心、回顾性研究[12]表明：部分多重难治性ITP成人患者可以通过TPO-RA和免疫抑制剂联合治疗获得持续缓解，并且安全性良好。2024年波兰罗兹哥白尼纪念医院一项回顾性研究[13]评估了接受TPO-RA联合利妥昔单抗治疗的难治性ITP患者的治疗反，结果显示：在治疗1个月和6个月完全缓解率分别为62.5%和75%，这表明TPO-RA+利妥昔单抗对于难治性ITP患者是有效的。
为了平衡治疗效果和副作用，临床上应如何选择联合治疗药物？
叶洁瑜教授：刚刚分享的这一系列研究证实了TPO-RA联合用药的临床应用潜力。在选择药物组合时，应尽量选择作用机制和副作用无重叠的药物，在增强疗效的同时有效避免不良反应的发生。关于联合治疗策略，仍需要更大样本，进行多中心的长期随访研究来确保治疗效果的准确性及可信性，确保更多患者受益。
总结
此次ISTH大会强调了ITP治疗方面存在的一些未满足的临床需求。同时，一系列研究再次证实TPO-RA药物作为ITP二线治疗的首选药物，为患者提供了良好的长期治疗选择；对TPO-RA反应欠佳或不能长期维持疗效的慢性患者，可以通过药物转换、药物联合等方案来解决其治疗困境，同时临床上患者应该注重长期规范化治疗，并且停药条件不佳的情况下应该谨慎减停药物。海曲泊帕作为我国自主研发的新一代TPO-RA药物，其安全性和有效性在临床中已得到证实，早期应用海曲泊帕可使患者获益更大。期待未来通过对新型药物及新型治疗方案的不断探索，ITP管理模式能进一步得到改善，ITP患者能够持久获益，满足 ITP 患者未能被满足的临床需求。
1. ISTH 2024 PB0672. Emerging ITP treatment :TPO Receptor Agonist's Immunomodulatory potential.
2. ISTH 2024 PB0671. Management of Chronic ITP with TPO-mimetics- Single Centre Experience at Birmingham Children’s Hospital, UK.
3. EHA 2024 P1628. Prolonged response after TPO-RA discontinuation in primary ITP: long term follow-up of the stopago study, a prospective multicenter study.
4. Mei H, Liu X, Li Y, et al. Dose tapering to withdrawal stage and long-term efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of immune thrombocytopenia: Results from an open-label extension study. J Thromb Haemost. 2022;20(3):716-728.
5. 孙慧平,游建华,陈秋生,王瑾,李军民.艾曲泊帕治疗成人原发免疫性血小板减少症停药后疗效维持及预测因素[J].中华血液学杂志,2023,44(1):32-37.
6. Cantoni, S, Carpenedo, M, Mazzucconi, MG, et al. Alternate use of thrombopoietin receptor agonists in adult primary immune thrombocytopenia patients: A retrospective collaborative survey from Italian hematology centers. AM J HEMATOL. 2018; 93 AM J HEMATOL.
7. Lakhwani, S, Perera, M, Fernández-Fuertes, F, et al. Thrombopoietin receptor agonist switch in adult primary immune thrombocytopenia patients: A retrospective collaborative survey involving 4 Spanish centres. EUR J HAEMATOL. 2017; 99 (4): 372-377.
8. Mei H, Liu X, Li Y, et al. Switching from eltrombopag to hetrombopag in patients with primary immune thrombocytopenia: a post-hoc analysis of a multicenter, randomized phase III trial. Ann Hematol. Published online June 6, 2024.
9. ISTH 2024 PB0710. Combination of all-trans retinoic acid resumes the sustained response of TPO-RA in ITP
10. Zhang L, Zhang M, Du X, et al. Safety and efficacy of eltrombopag plus pulsed dexamethasone as first-line therapy for immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2020;189(2):369-378.
11. Jie yin, et al. Effect of Hetrombopag Combined with Rhtpo in Patients with Severe Immune Thrombocytopenia. ASH 2023 abstract.
12. Crickx E, Ebbo M, Rivière E, et al. Combining thrombopoietin receptor agonists with immunosuppressive drugs in adult patients with multirefractory immune thrombocytopenia, an update on the French experience. Br J Haematol. 2023;202(4):883-889.
13. Witkowski M, Ryżewska W, Robak T. Thrombopoietin receptor agonist and rituximab combination therapy in patients with refractory primary immune thrombocytopenia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2024;35(3):108-114.
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