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2024 ASCO | 梁斌教授：突破瓶颈！瑞戈非尼联合HAIC为结直肠癌肝转移患者带来新希望

2024年06月27日

作为全球肿瘤领域最为权威的学术交流盛会之一，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会每年公布的前沿研究都备受关注。在今年的ASCO年会上，由华中科技大学同济医学院附属协和医院郑传胜教授、梁斌教授团队开展的基于FOLFOX的肝动脉灌注化疗（HAIC）联合瑞戈非尼治疗不可切除的结直肠癌肝转移研究成功入选大会摘要，唱响中国之声。该研究探讨了瑞戈非尼与基于FOLFOX的HAIC联合治疗不可切除结直肠癌肝转移（CRLM）的安全性和疗效。基于此，【肿瘤资讯】特别邀请到梁斌教授，分享此项研究的设计初衷与最新数据，畅谈晚期结直肠癌治疗格局。

梁斌

华中科技大学同济医学院附属协和医院主任医师、教授、介入科副主任

医学博士、美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心国家公派访问学者
中华医学会放射学分会介入学组委员兼秘书
中国医师协会介入医师分会外周血管介入专委会委员
中国抗癌协会肿瘤消融介入专委会委员
湖北省医学会介入医学分会副主任委员
武汉医学会胸部血管疾病分会副主任委员
主持国家自然科学基金项目3项，发表SCI论文23篇(第一或通讯作者)，研究成果获美国介入放射学会及其专业期刊（SIR & JVIR）杰出实验研究奖、国内林贵-刘子江优秀青年介入医师研究奖、中国介入新锐荣誉称号各1项，获省科技进步奖一等奖、二等奖各1项（排名第二）。

聚焦肝转移难点，瑞戈非尼+HAIC带来全新启示

梁斌教授：肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，CRLM是结直肠癌治疗的重点和难点之一。有15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%～25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除¹。肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因²。未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%^3-4。随着医学研究的不断进步，创新的治疗策略正逐步改写这一现状。今年ASCO年会上，FOLFOX-HAIC联合瑞戈非尼治疗CRLM的研究引起了广泛关注。这项研究不仅因其创新性的治疗思路受到瞩目，更因其出色的临床数据而成为讨论的焦点。

该研究纳入既往接受过至少2线化疗的CRLM患者35例，给予HAIC（mFOLFOX6）联合瑞戈非尼治疗，以期达到局部与系统的双重治疗效果。结果显示，中位总生存期（OS）超过2年半，达到29.0个月，中位无进展生存期（PFS）也超过1年（13.0个月），对于三线及以上的治疗而言，这一数据的表现相当亮眼。在客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面，联合治疗6个月后的效果最佳，分别达到80.0%和91.4%，几乎所有患者都能从该联合方案中获益。

更令人鼓舞的是，该治疗方案在安全性方面也表现出色。在治疗过程中，并未出现危及生命的不良事件，这为临床医生提供了信心，也为患者带来了更多的治疗选择。这些数据不仅证实了FOLFOX-HAIC联合瑞戈非尼治疗的潜力，更为CRLM患者的治疗提供了新的希望。

在精准个体化治疗策略的指导下，该研究还对影响OS的因素进行了分析，发现腹水和癌胚抗原水平是OS的独立预后因素。这一发现对于临床医生在治疗前对患者进行风险评估和预后判断具有重要意义，有助于实现更为精准的治疗决策。同时，这也提示我们在未来的临床研究中，应进一步探索和验证这些预后因素，以期为患者提供更为个性化的治疗方案。

然而，我们也必须认识到，尽管这一治疗方案展现出了巨大的潜力，但其在临床应用中仍需更多的研究来验证其长期效果和安全性。未来的研究需要关注如何优化治疗方案，包括药物剂量的调整、治疗周期的安排以及如何更好地管理患者的不良反应。此外，个体化治疗的重要性不容忽视，未来的研究应进一步探索生物标志物，以预测患者对治疗的反应，持续提高CRLM群体的精准诊疗水平。

联合机制互补，瑞戈非尼+局部治疗多项研究反复验证

梁斌教授：肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官。瑞戈非尼作为一种小分子多激酶抑制剂，其作用机制在于抑制肿瘤血管生成、减少肿瘤微环境的免疫抑制作用、控制肿瘤细胞的增殖和转移。而HAIC则通过直接将高浓度的化疗药物输送至肿瘤部位，提高局部药物浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。HAIC能够引起肿瘤血管的短暂生理变化，如短暂升高的血管内皮生长因子（VEGF）等，而瑞戈非尼恰能阻断这些血管生成因子的作用，恢复正常的血管结构，从而在理论上形成了一种互补的治疗模式。此外，瑞戈非尼能够逆转肿瘤的多药耐药性（MDR），这在与HAIC联合使用时尤为重要，因为HAIC可能面临肿瘤细胞对化疗药物的耐药问题。

既往，这种联合治疗的疗效已经得到了初步证实。例如，北京大学肿瘤医院的研究显示，HAIC联合瑞戈非尼治疗的中位PFS和中位OS分为达到10.8个月和22.2个月⁵。随着治疗水平的进一步提高，今年公布的数据将瑞戈非尼联合HAIC的疗效提至更高的水平。此外，在瑞戈非尼与其他局部治疗手段的联合中，也观察到了同样的生存获益。有前瞻性研究结果显示⁶，相较于瑞戈非尼单药治疗，瑞戈非尼联合TACE可带来显著的生存获益提升，PFS及OS均有较大幅度改善（7.6个月 vs 4.1个月，15.7个月 vs 9.2个月，P＜0.001），且具有较好的耐受性。

为了更深入地理解这种联合机制，未来的研究需要进一步探索两者在分子、细胞以及整体水平的相互作用。例如，通过研究瑞戈非尼对HAIC后肿瘤微环境的影响，或是通过临床样本分析两者联合使用对肿瘤细胞周期、凋亡等生物学行为的改变。此外，开展更多关于药物代谢动力学和药效学的研究，也将有助于优化治疗方案，实现最佳的治疗效果。

结直肠癌肝转移治疗棘手，瑞戈非尼多维度护航患者生命

梁斌教授：FOLFOX-HAIC联合瑞戈非尼治疗不可切除CRLM的方案，为肿瘤治疗领域带来了新的启示。面对这一充满潜力的治疗方案，我们有必要深入探讨其未来的发展方向和可能的临床应用前景。

首先，该治疗方案的成功，强调了多学科综合治疗（MDT）在CRLM管理中的重要性。通过结合局部的肝动脉灌注化疗与系统的靶向治疗，我们能够为患者提供更为全面的治疗策略。然而，要充分发挥这种联合疗法的潜力，我们必须在未来的研究中进一步探索其最佳治疗模式，包括用药剂量、治疗周期、与其他治疗方法的联合时机等。

其次，个体化治疗是精确地预测患者对FOLFOX-HAIC联合瑞戈非尼治疗的反应，从而实现治疗方案的个性化调整。此外，真实世界研究的开展，将有助于我们更全面地了解该治疗方案在不同患者群体中的有效性和安全性，为临床实践提供更为坚实的数据支持。

再者，我们应当关注FOLFOX-HAIC联合瑞戈非尼治疗在长期应用中的疗效与安全性。长期随访研究将为我们提供关于患者生存质量、远期并发症以及治疗方案长期耐受性的重要信息。同时，探索该治疗方案与其他新兴治疗手段如免疫治疗的联合使用，可能会为CRLM患者带来更为显著的生存获益。

最后，考虑到CRLM治疗的复杂性，未来的研究应当采取更为创新的方法，例如利用人工智能和大数据分析，来优化治疗方案的选择，预测患者的治疗反应和预后。此外，开展国际多中心随机对照研究，将有助于我们更好地理解不同人群、不同地区CRLM患者对FOLFOX-HAIC联合瑞戈非尼治疗的反应差异。

综上所述，FOLFOX-HAIC联合瑞戈非尼治疗CRLM的策略，不仅在当前展现出了显著的疗效和良好的安全性，也为未来的研究和临床实践指明了方向。随着我们对这一治疗方案认识的不断深入，相信将有更多CRLM患者从中获益。

附摘要翻译
研究标题：基于FOLFOX的肝动脉灌注化疗（HAIC）联合瑞戈非尼治疗不可切除的结直肠癌肝转移

研究背景：本研究旨在评估FOLFOX-HAIC加瑞戈非尼在治疗不可切除CRLM中的安全性和疗效。

研究方法：这项回顾性分析纳入了2020年7月至2023年1月接受FOLFOXHAIC加瑞戈非尼治疗的35例不可切除CRLM患者。HAIC采用mFOLFOX6方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶（5-Fu）。瑞戈非尼口服剂量为每天160毫克，每28天周期的前21天服用，HAIC在停药的7天内进行。

研究结果：Kaplan-Meier分析显示中位OS为29.0个月，中位PFS为13.0个月。HAIC后3、6、12个月的ORR分别为71.4%、80.0%、57.2%，DCR分别为88.6%、91.4%、74.3%。在单变量和多变量Cox回归模型中，腹水（HR = 5.640, 95%CI: 1.204-30.176, P = 0.033）和癌胚抗原水平>10mg/L（HR = 11.49, 95%CI: 1.232-88.758, P = 0.012）是OS的独立预后因素。与HAIC相关的AEs包括恶心、呕吐、腹痛和发热。与瑞戈非尼相关的AEs包括手足皮肤反应和高血压。在随访期间，接受HAIC或瑞戈非尼治疗的患者未报告有危及生命的AEs。

研究结论：瑞戈非尼联合FOLFOXHAIC在治疗不可切除CRLM方面显示出巨大的潜力，提供了有意义的效果，且未增加增加治疗毒性。

参考文献

[1]《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》
[2]Siegel RL, Miller KD,Goding Sauer A,et al: Colorectalcancer statistics,2020.CA Cancer】Clin 70:145-164,2020
[3]Hong YS, Song SY, Lee Sl, et al: A phase Il trial ofcapecitabine in previously untreated patients withadvanced and/or metastatic gastric cancer Ann Oncol 15:1344-7,2004
[4]Stewart CL,Warner S, Ito K,et al: Cytoreduction forcolorectal metastases:liver lung peritoneum,lymphnodes, bone, brain.When does it palliate, prolong survival, and potentially cure? Curr Probl Surg 55:330-379,2018
[5]Cao G, et al. BMC Gastroenterol. 2022 Jul 4;22(1):328.
[6]Cao F, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct;147(10):2993-3002.