首页 > 文章详情

AACR 2024回顾 | Nir Hacohen：癌症疫苗与免疫原性的相因相生

2024年06月26日

编译：肿瘤资讯

来源：AACR 2024

备受瞩目的国际肿瘤领域顶尖学术会议 --- 第15届美国癌症研究协会（AACR 2024）年会于当地时间4月5日-10日在美国圣地亚哥隆重召开。本年度AACR年会的主题是激励科学 • 推动进步 • 革新诊疗（Inspiring Science • Fueling Progress • Revolutionizing Care），讨论议题涵盖整个肿瘤研究领域，从人口科学和预防，到肿瘤生物学、转化和临床研究，以及患者宣教。作为癌症研究领域的关注焦点，科学家、肿瘤学家、临床医生及世界各地的癌症研究人员济济一堂，研讨全球癌症研究和治疗的最新进展。
4月8日，美国麻省总医院和布罗德研究所的Nir Hacohen博士在主席专题座谈会（presidential select symposium）- “癌症免疫疗法--何去何从？（Cancer Immunotherapy - Where Do We Go from Here?）”专场上作了“癌症疫苗与免疫原性的相因相生（Cancer vaccines and understanding and promoting immunogenicity）”的主题演讲。【肿瘤资讯】特整理该项专题报告内容，以飨读者。

专家简介

Nir Hacohen. Broad Institute, Cambridge, MA and Massachusetts General Hospital, Boston, MA

Nir Hacohen是美国麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究所成员和细胞电路中心主任，同时兼任麻省总医院癌症免疫学中心主任。Hacohen曾获得美国国立卫生研究院院长创新奖、麻省总医院学者奖和马丁奖。他在斯坦福大学获得生物化学博士学位，并曾是麻省理工学院怀特海研究所的研究员。Hacohen 亦创办了国际研讨会以促进年轻癌症免疫学家的职业发展。在癌症疫苗领域，他创建了基于机器学习的方法来预测癌症抗原，并利用针对患者特异性肿瘤新抗原的疫苗开发了第一种个性化免疫疗法。这促成了黑色素瘤和多形性胶质母细胞瘤的临床试验，证明诱导的肿瘤特异性T细胞可杀死恶性细胞，并可持续多年。他的实验室目前正致力于利用系统级技术了解人类免疫疾病的机制，并在小鼠中建立模型，以催化新的治疗策略。

主题内容

报告伊始，Hacohen 指出本次演讲内容是基于其个人及其团队的公开研究成果、分析和思考，旨在与参会者共同深入探讨癌症疫苗背后的科学理念以及未来的发展方向。首先，Hacohen 指出癌症的独特之处在于，肿瘤细胞具有高度的适应性和变异性。在肿瘤细胞动态的发展过程中，其表面呈现的抗原，无论是突变形式还是非突变形式，皆可引发宿主的免疫反应。在某些情况下，免疫系统虽然已经发起“攻击”，但肿瘤细胞仍可通过改变抗原表达或产生免疫抑制因子等复杂的相互作用，进而实现免疫逃逸，并最终导致免疫治疗无效。

关于克隆进化的早期研究指出，由于每个肿瘤在抗原和基因进化上均具有特异性，因此每种恶性肿瘤或都需要个体化的治疗策略。Robert Schreiber和他的团队在早期的研究中证实了肿瘤中可能存在免疫编辑现象，即某些抗原可在免疫编辑过程中被修改，导致肿瘤即便在存在免疫系统的攻击下仍可继续存活并生长。后续的相关研究进一步揭示了肿瘤细胞中的体细胞突变可产生特异性肿瘤新表位，并被宿主体内的自体 T 细胞识别。尤其是随着肿瘤排斥抗原的发现，以及与抗PD-1免疫治疗相关性研究的不断发展，印证了新抗原特异性T细胞能够识别并杀死肿瘤细胞。这一发现凸显了突变抗原/肿瘤新生抗原（简称新抗原）的重要性，并强调了新抗原在癌症疫苗开发中的潜力，因为新表位类似于外源性病原体衍生抗原，在肿瘤细胞中特异性表达但正常组织中不存在，为免疫系统提供了一个“非自身”的靶标，不受中枢免疫耐受的影响。根据肿瘤类型，通常可以识别出大量肿瘤特异性突变；然而，并非所有突变都会导致新表位被免疫系统识别的，这是由于肽-人白细胞抗原（HLA）的限制。基于此，Hacohen 及其团队认为出现在这些HLA表面的新抗原是治疗性癌症疫苗的极具吸引力的有效靶点并用于疫苗的设计研发。

通过对肿瘤细胞的测序分析、HLA分型及抗原预测，进而合成新抗原并用免疫佐剂接种。Hacohen 及其团队和合作者验证了癌症疫苗在兼具可行性和安全性的同时还具有免疫原性，可激发免疫反应。尤其是当与检查点抑制剂联合使用时，更是展现出了极具前景的治疗潜力。

随后，Hacohen分享了如何提高抗原的免疫原性、确保疫苗诱导的免疫反应的持久性和多样性，以及如何通过预测模型更准确地选择目标抗原等关键的研究发现。癌症疫苗研究领域的首要挑战是如何诱导T细胞应答，特别是提高CD8+T细胞的最大激活和扩增的能力。考虑到T细胞受体（TCRs）与其同源肿瘤抗原之间的相互作用是抗肿瘤免疫应答的核心，研究者于是通过将T细胞受体的抗原特异性与黑色素瘤浸润淋巴细胞的细胞表型相关联，深入分析了黑色素瘤患者中的单细胞反应。这些研究不仅揭示了新抗原特异性T细胞的存在，还证明了其在未经治疗的情况下对新抗原的自然应答能力，表明肿瘤特异性塑造了瘤内CD8+ T细胞的表达状态。此外，他们还制作特定HLA等位基因的单克隆细胞系并应用质谱技术，以能够更准确地预测每种抗原在特定等位基因个体中的表达，从而提高抗原预测免疫表位的准确性。而关于疫苗应答的多样性问题，研究者也已在针对黑色素瘤疫苗的初步工作中观察到了多种抗原池的高度特异性反应，这也为未来的疫苗设计提供了重要指导。在癌症疫苗应答的持续性、强度和免疫应答改善方面，研究者也观察到了某些患者在接种疫苗后展现了从初始应答到长期记忆的转变，表明了癌症疫苗的长期疗效。

此前，Hacohen及其团队在揭示结直肠癌存在关键的抗肿瘤免疫中枢领域这一重大发现，相关研究结果已于2021年在Cell发表。在此基础上，Hacohen及其团队和合作者最新又在接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤样本中，对可提示免疫中枢存在的T细胞趋化因子CXCL10/11，根据细胞分布特征细化并发现了一种特殊的富集干细胞样TCF7+PD-1+CD8+T细胞亚群，即干细胞样免疫中枢（Stem-Immunity Hub）。经过对免疫中枢内免疫细胞详尽的基因表达分析后，研究者进一步发现了处于激活状态的特定树突状细胞（mregDCs，CCR7+LAMP3+）、趋化因子CCL19及其受体CCR7、CCL19+成纤维细胞以及识别这些细胞的调节因子同样在干细胞样免疫中枢内富集表达。这表明干细胞样免疫中枢是免疫细胞主动沟通和协调的基地，证实了其作为抗肿瘤免疫应答中枢的存在。这些发现为揭示参与抗肿瘤反应的多细胞网络，找寻肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点提供了新的思路与希望。

最后，Hacohen辩证指出虽然本次报告内容不会深入探讨耐药性的具体细节。但不可否认的是，在实践的助推下，肿瘤细胞持续演变的特性对任何形式的免疫治疗而言，仍旧是无法逃避的持续性挑战。这无疑是未来研究的重要关注焦点。为此，Hacohen及其团队与丹娜-法伯癌症研究所的临床团队密切合作，共同研究不同类型的免疫疗法和疫苗的组合，以期发现更有效的治疗方法。同时，Hacohen提及了目前黑色素瘤疫苗的成功获批。这些突破性的进展不仅展现了从业者在理解和应用免疫治疗方面的前进步伐，而且也预示着一种更为有效的疫苗配方正在逐渐成形。随着即将进行的大规模研究，期待获得更深入的见解和验证，从而进一步推动疫苗研发进程。

在讨论环节，Hacohen指出免疫治疗的疗效强度（量级）和策略选择是疫苗研发领域的核心问题。疗效强度（量级），或许是评估免疫治疗效果中最关键的因素之一。尽管目前在这一领域的研究尚未足够深入，但强调其重要性是必要的。PD-1和CTLA-4抑制剂能够显著改善免疫应答，尤其是当它们与疫苗联合使用时。这种组合策略能够在治疗初期创建一个庞大的“免疫军团”。至于如何提升疗效疗效强度（量级）和持久性，IL-2等细胞因子的合理应用或将可能成为关键。

此外，癌症疫苗的设计旨在提供持久性和合理的细胞数量，实现长期的免疫保护。虽然目前还没有达到通过局部增殖获得足够高的细胞数量以彻底消灭肿瘤的目标，但CAR-T细胞疗法展示了通过注入或扩增大量细胞来实现治疗成功的潜力。综上，要开发出真正有效且具有长期效力的疫苗，研究者还需要根据不同的科学标准和临床需求进行广泛深入的研究。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初