ALK-TKI的发展彻底改变了ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局，随着新型ALK-TKI不断获批上市，如何在临床实践中选择为患者带来更多获益的ALK-TKI，成为临床医生思考的问题。我们特邀大连医科大学附属第一医院刘基巍教授与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授结合相关研究数据、结论，分享ALK-TKI的一线治疗选择策略，探讨临床实践中的优化选择，与患者同行，成就治愈未来。
金标准验证
阿来替尼无愧ALK-TKI一线治疗优选
在临床研究及实践中，总生存（OS）都是评估抗肿瘤药物疗效的临床金标准。对于ALK阳性晚期NSCLC患者而言，随着ALK-TKI的发展，患者的无进展生存期（PFS）逐渐延长，但目前仍较少有来自III期临床研究的长期OS率获益的报道，而阿来替尼已在其多项III期临床研究中报告了5年OS率获益的结果，且截至目前，阿来替尼仍是唯一在该数据方面较克唑替尼取得具有显著OS获益的ALK TKI。
以阿来替尼治疗亚洲人群的III期ALESIA研究为例，该研究已报告了5年生存随访结果，其中包括关键的OS结果[1]。疗效方面，阿来替尼一线治疗的5年OS率达到了66.4%，明显优于克唑替尼组的56%（HR=0.60，95%CI：0.37~0.99)，降低了40%的死亡风险。中位PFS也达到了41.6个月，对比克唑替尼的11.1个月延长了30.5个月，降低了67%的疾病进展或死亡风险，（HR=0.33，95%CI：0.23~0.49）。
在安全性方面，阿来替尼的表现也优于克唑替尼，≥3级不良反应（AEs）发生率及严重程度均低于克唑替尼组，阿来替尼在研究中出现的≥3级AEs主要包括体重增加（8.8%）、血磷酸激酶升高（6.4%）、谷丙转氨酶升高（2.4%）、恶心（0.8%），均可以在临床对症支持及剂量调整下得到良好的控制。
刘基巍教授指出，2022年，国家药品监督管理局药品审评中心于《中华肿瘤杂志》刊文强调[2]：患者的总生存（OS）时间延长是评价抗肿瘤药物临床价值的金标准。尽管可以考虑将PFS、ORR等作为替代终点推动药品获批上市，但OS的地位仍然不可撼动。而且并非所有的PFS获益都可以转化为OS获益，也曾有药物在基于PFS结果获批后，又因为OS未能得到理想结果被撤回适应症。帮助患者得到更长的OS才是临床实践中的金标准。
ALESIA研究中阿来替尼的5年OS率达到了66.4%，在此前的全球III期研究ALEX中，5年OS率也达到了62.5%[3]，均优于对照组10个百分点左右，即便在整体预后较好的ALK阳性晚期NSCLC患者中，这一数据亦非常突出。临床中通常将患者5年疾病未进展或复发认定为“临床治愈”，这也侧面说明阿来替尼有望达到肿瘤科医生一直在追求的“晚期肺癌慢病化管理”。自2019年以来，截止2024年最新版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[4]，阿来替尼始终在ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗中获得了I级优先推荐，这同样是对其为患者带来的获益的肯定。
未来，随着越来越多的ALK阳性晚期NSCLC患者可以达到临床治愈，临床中会更加注重对患者全程管理的优化。ALK-TKI最常见的不良反应包括胃肠道紊乱、药物性肝损伤、心血管功能障碍和贫血等。此外，其他值得关注的ALK-TKI不良反应包括皮疹、高脂血症、中枢神经系统毒性、间质性肺炎、视觉障碍等[7]。因此，在长期治疗中，对不良反应的及时干预，并合理选择合适的ALK-TKI尤为重要。目前，已有大量研究和临床应用经验表明，阿来替尼可较好兼顾疗效与安全性，且合并用药时顾虑更少，进而为ALK阳性NSCLC患者长期服药提供保障，从而助其获得高质量长生存[5,8,9]。
多研究综合分析
阿来替尼OS获益显著
2024年发表于BMC Cancer的一项Meta分析汇总了截至2022年12月的7种已开展了III期随机对照临床研究的ALK-TKI的研究数据[5]，总计3474例患者数据，尝试间接对比不同ALK-TKI为患者带来的获益差异。其中，在一线治疗的OS部分，对比克唑替尼（33个月），阿来替尼的平均OS改善等级最高；洛拉替尼、塞瑞替尼也同样具有优异的OS表现。
研究者特别指出，综合短期及长期疗效看来，在不排除对照组交叉治疗的前提下，阿来替尼仍然是总生存获益第一的ALK-TKI。同时，研究者也指出，考虑到不同临床研究入组患者的基线状态存在差异，这可能导致研究的局限性。对于不同人群（比如亚洲人群）的疗效也需要进一步地深入探索。
于雁教授对此表示，在未采取头对头研究的前提下，不同临床研究间数据无法跨临床研究进行直接对比，但是风险系数（HR）可以提示随机对照研究中两种治疗方案的获益差异。在ALESIA研究中，OS HR达到0.60，即提示针对亚洲患者，阿来替尼的治疗对比克唑替尼可降低40%死亡风险。两项III期研究都体现了阿来替尼对比克唑替尼在OS方面带来的具有临床意义的获益。
该Meta分析指出了阿来替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者中带来的生存获益最为突出，这一结论也符合临床实际感受。目前，在真实世界中，阿来替尼作为应用最为丰富的ALK-TKI之一，也同样可以为患者带来显著的缩瘤表现和超长的生存获益。2022年由同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授与上海交通大学附属胸科医院储天晴教授发表于《国际癌症杂志》（IJC）的一项真实世界研究则纳入了两家中心自2018年6月至2020年6月期间的127例ALK阳性晚期NSCLC患者[6]，其中54.3%的患者在一线接受阿来替尼治疗，中位随访20.2个月时，患者的1年和2年PFS率达到了77.4%和68.3%，ORR则达到了53.5%。研究中对于44例具有脑转移的患者，颅内ORR达到63.6%，其中13.6%的患者达到了颅内的完全缓解（CR）。
于雁教授指出，在临床实践中，阿来替尼在晚期患者中的疗效也同样出色，无论是既往一代ALK-TKI经治患者，还是未经治疗的患者，阿来替尼都可以达到长期的PFS表现。对于一些在治疗中出现寡进展的患者，则会尝试在评估患者可耐受的前提下，增加局部放疗，一些患者在跨线模式下依然可以获得稳定的PFS获益，这也显示了阿来替尼出色的系统疗效。目前，很多患者都仍在继续使用阿来替尼治疗，并持续从中获益。
总之，随着肺癌“慢病时代‘的来临，治疗可选药物增多、患者生存期延长，未来临床更需要通过综合评估药物的疗效、安全性特征及适宜人群，为个体患者带来最大综合获益。相信未来将有越来越多患者不断突破5年生存大关，让肺癌的临床治愈成为可能。
专家简历
大连医科大学附属第一医院主任医师
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-肿瘤心脏病学专家委员会 主任委员
CSCO-小细胞肺癌专家委员会 副主任委员
CSCO-黑色素瘤专家委员会 副主任委员
国家癌症中心黑色素瘤质控委员会 副主任委员
国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会 专家
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会 委员辽宁省抗癌协会常务理事，化疗专业委会副主任委员
大连医学会肿瘤专科分会前任主任委员，大连肿瘤学会会长
获第四届“国之名医-卓越建树”称号，第3届辽宁名医，大连市政府领军人物，政府津贴获得者，优秀专家称号
中国临床肿瘤学会 (csco) 理事
黑龙江省抗癌协会 常务理事
黑龙江省医学发展基金 理事
黑龙江省医学会理事会 理事
中国抗癌协会化疗专业委员会 常委中国临床
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会 常委
中国医促进会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会 常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会 常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会 常委
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会 主任委员
黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会 主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员
黑龙江省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 候任主任委员
中华转移性肿瘤杂志 编委中国肿瘤临床与康复杂志 编委
[1] Alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year update from the Phase 3 ALESIA study.ESMO Asia 2022.
[2] 宋媛媛, 唐凌, 夏琳, 等. 在抗肿瘤药物临床试验中运用替代终点的审评考量[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(11):1155-1159.
[3] Mok T, Camidge D R, Gadgeel S M, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of oncology, 2020, 31(8): 1056-1064.
[4] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）
[5] Zhao M, Shao T, Shao H, et al. Identifying optimal ALK inhibitors in first-and second-line treatment of patients with advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: a systematic review and network meta-analysis[J]. BMC cancer, 2024, 24(1): 186.
[6] Su C, Zhou J, Qiang H, et al. Special issue “The advance of solid tumor research in China”: Real‐world clinical outcomes of alectinib for advanced nonsmall‐cell lung cancer patients with ALK fusion in China[J]. International Journal of Cancer, 2023, 152(1): 15-23.
[7] Zhou F, Yang Y, Zhang L, et al. Expert consensus of management of adverse drug reactions with anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors. ESMO Open. 2023 Jun;8(3):101560.
[8] Zhou C, et al. Alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment naïve advanced ALK + non small cell lung cancer: 5 year update from the Phase 3 ALESIA study .ESMO Asia 2022.
[9]Luo Y, Zhang Z, Guo X,et al. Comparative safety of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced anaplastic lymphoma kinase-mutated non-small cell lung cancer: Systematic review and network meta-analysis. Lung Cancer. 2023 Oct;184:107319.
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