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【2024 ASCO】中国风采丨杨红健、俞星飞教授：PTC模型指导乳腺癌新辅助治疗方案选择，助力个体化临床决策

06月06日

审校：杨红健/俞星飞教授

来源：肿瘤资讯

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于6月4日在芝加哥圆满落幕。作为全球最具影响力的临床肿瘤学盛会之一，ASCO年会每年都会吸引众多顶尖肿瘤学专家，共同交流和分享最新的研究成果与临床试验进展。在精准医疗日益成为抗肿瘤治疗的重要方向的背景下，特别是生物标志物检测技术的发展，为肿瘤治疗带来了革命性的变化，引起了全球学者的极大关注。

本届会上，浙江省肿瘤医院杨红健教授和俞星飞教授团队展示了一项前瞻性随机研究（NCT05103293）的壁报摘要（Abstr Numb. 581），该研究聚焦于患者来源的肿瘤样细胞簇（PTC）在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的个体化指导作用。【肿瘤资讯】特别邀请杨红健教授和俞星飞教授，对这项研究的关键发现及其临床意义进行了深入的解析。

图1 现场照片

研究概要

研究背景

在HER2阳性乳腺癌的治疗中，基于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的新辅助治疗（NAT）已被证明能显著提升患者的病理完全缓解（pCR）率至40%~60%。同时，由于不同的作用机制，曲妥珠单抗与其他细胞毒性药物（如蒽环类、铂类）或小分子酪氨酸激酶抑制剂（如吡咯替尼）的联合使用，可能有助于克服肿瘤耐药性并改善pCR。在既往研究中，PTC已被证实为一种在临床实践中较为准确的药物效应预测模型。

本项前瞻性、随机对照、Ⅱ期临床试验（NCT05103293），旨在探索基于PTC的体外治疗方案指导治疗能否改善NAT对HER2阳性乳腺癌的治疗效果。

研究方法

本研究纳入了浙江省肿瘤医院的成年女性患者，年龄范围在18至70岁之间。入组标准包括：通过免疫组化(IHC)检测确认为HER2阳性，或在IHC检测HER2为2+时，通过荧光原位杂交(FISH)进一步确认为HER2阳性；临床分期为T2-4/N0-2/M0的浸润性乳腺癌患者；并计划接受NAT。

入组后，患者以1:1的比例随机分配至试验组和对照组：

试验组：患者首先接受PTC检测，并根据PTC检测结果来指导NAT方案的选择[患者进行PTC药敏试验，并选择候选方案中PTC体外杀伤率最高的方案(最低临界值为30%)]。

对照组：采用医生选择的NAT治疗方案。

本研究的主要终点是两组患者的pCR率，通过Fisher精确检验(双侧α=0.05)进行统计学评估。次要研究终点包括Miller-Payne(MP)评分4~5级的比率、客观缓解率(ORR)、无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。

图2 研究设计

研究结果

本研究共纳入86例患者，其中试验组44例，对照组42例。

表1 ITT人群的病理特征

PTC指导治疗显著提高了患者的pCR（65.9% vs 42.9%；HR=0.388，P=0.033），并增加了MP 4~5级的比率（79.5% vs 59.4%）和ORR（90.9% vs. 71.4%）。

图3 两组患者的pCR、MP评分及ORR结局

在两年随访期结束时，PTC指导治疗组的DFS为84.1%，虽高于对照组的71.4%，但差异未达统计学显著性（Log Rank P=0.106）。两组患者的OS也无显著差异（Log Rank P=0.958）。

此外，PTC指导策略在单变量和多变量回归分析中显著提升了pCR，但对生存期无显著影响。

图4 两组患者的DFS结果

图5 分层分析的pCR。各方案中，试验组的pCR均高于对照组

研究结论

PTC指导的NAT显著提升了HER2阳性乳腺癌患者的pCR、MP评分和ORR。PTC的预测策略在临床实践中对个体化治疗方案的决策提供了有力支持。

专家解读

1. 新辅助治疗已成为HER2阳性早期及局部晚期乳腺癌治疗的关键手段。紫杉类药物与曲妥珠单抗的联合应用是临床上广泛采用的基础药物组合。在此基础上，结合帕妥珠单抗、蒽环类、铂类药物或小分子酪氨酸酶抑制剂如吡咯替尼，构成了中国地区的主要推荐方案。尽管这些方案在临床实践中普遍能取得较高pCR率，但由于药理作用和克服交叉耐药机制的不同，个体疗效存在显著差异。目前，尚缺乏直接比较这些方案疗效差异的头对头临床试验，且临床中缺少有效的预测模型或生物标志物以辅助医生进行方案的精准选择。

2. 我们对现有的预测模型或药敏模型进行了综合评估，发现这些模型存在以下特点：

大多数模型需要3至4周的时间窗来生成可供临床应用的药物敏感报告；
基于动物的药敏模型因实验室条件和参数设置的不同而存在差异；
虽然患者来源的异种移植（PDX）模型能够反映活体反应性，但其与人体反应的一致性评价尚未达到临床应用的标准，同时伴随着较高的失败率和昂贵的成本；
患者来源的肿瘤类器官（PDO）模型虽具有一定的应用价值，但因缺少间质细胞型，仍需经过一段时间的临床前研发和验证。

相比之下，PTC模型作为一种新型模型，在先前研究中已展现出高效性和高成功率，能够保持原代肿瘤细胞的完整性，并与原肿瘤组织在基因型和蛋白表型上高度一致。初步的临床研究也证实了PTC模型在体外给药与人体药物反应的一致性，显示出其作为体外药物敏感性预测模型的潜在临床价值。本研究验证了PTC模型在体外预测药物反应方面的有效性，选择药敏高杀伤率的方案有可能实现临床更为高效的个体化用药。

3. 本研究是一项II期探索性随机对照试验，尽管取得了初步的积极成果，但依然存在一些局限性：首先，由于PTC是体外模型，缺少丰富的免疫细胞和环境因素的支持，可能无法充分评估免疫治疗的ADCC效应；其次，本研究的设计是基于中国人群样本的PEONY试验（紫杉醇和曲帕双靶联合治疗的pCR率为39.3%）进行研究样本预设和终点预设，然而，在当前的临床实践中，双靶治疗业已成为标准的治疗方案，因此整体的pCR率能达到优效性终点也具有时代局限性；最后，我们认为对残余病灶的检测在指导辅助治疗方面具有重要价值，但本研究小样本探索发现，残余病灶的PTC培养成功率偏低，主要原因在于大量的癌细胞处于药物反应期内，这不仅影响了培养的活性，也可能对药物敏感性检测结果产生混杂影响。

鉴于本研究的发现与讨论，PTC展现出作为临床药敏模型的潜力，值得进一步的开发与深入研究。为了提供更高级别的证据支持，未来研究应设计多中心、大规模的Ⅲ期临床试验进行验证。此外，还需探索创新的培养参数，以增强该模型在预测免疫治疗药物疗效方面的预测价值。

专家介绍

杨红健

教授

浙江省肿瘤医院二级教授、浙南中心执行院长
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会主委
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专委会常务副主任兼乳腺外科组组长
海南真实世界数据研究院乳腺专委会主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委
中国医师协会乳腺疾病培训专委会常委
中华医学会乳腺癌学组委员
中国医药教育协会乳腺专委会副主委
中国优生优育协会乳腺专委会副主委
中国人体健康科技促进会乳腺专委会副主委
中国医学装备协会乳腺专委会副主委

专家介绍

俞星飞

副主任医师，肿瘤学博士

浙江省肿瘤医院乳腺外科副主任
浙江省核酸适体与临床诊治重点试验室
浙江省卫健委健康科普专家库乳腺外科名医专家
副主任医师，浙江大学肿瘤学博士，温州医科大学硕士生导师(学术型)
宁波院区乳腺外科执行主任、伦理委员会副主任委员
美国外科学院FELLOW(FACS)，美国乳腺外科医师协会会员(ASBrS)
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员，中国医师协会乳腺外科专委会青年委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家，中国整形美容协会肿瘤整复分会理事，中国健康管理协会乳腺健康管理分会理事，长江学术带乳腺联盟常务委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会常委兼总干事，浙江省免疫学会临床免疫专委会委员，浙江省肿瘤微创外科联盟乳腺专委会副主任委员
《中华乳腺病杂志》通讯编委、《中华内分泌外科杂志》编委、中国医师协会官方杂志《感染控制》(英文版)编委
全国中华外科青年学者奖、国家卫健委新时代健康科普作品微视频优秀奖
浙江省首届优秀双下沉医生称号、浙江省首届优秀副主任医师称号
参与国家级科研项目多项，主持省部级课题

参考文献

1. Wu X, et al. Drug-resistant HER2-positive breast cancer: Molecular mechanisms and overcoming strategies. Front Pharmacol. 2022 Sep 23;13:1012552.
2. Yu X,et al. Preoperative Systemic Therapy Versus Upfront Surgery in HER2-Positive Breast Cancer in the Real World. Front Oncol. 2021 Jul 28;11:704842.
3. Yin S, et al. Patient-derived tumor-like cell clusters for drug testing in cancer therapy. Sci Transl Med. 2020 Jun 24;12(549):eaaz1723.
4. Yin S, et al. Patient-derived tumor-like cell clusters for personalized chemo- and immunotherapies in non-small cell lung cancer. Cell Stem Cell. 2024 May 2;31(5):717-733.e8. doi: 10.1016/j.stem.2024.03.008.
5. Xiaofan Wu, et al. Patient-derived Tumor Cell Clusters (PTC) Guiding-Neoadjuvant Therapy of HER2-positive Breast Cancer: a Prospective Randomized Phase II Clinical Trial. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 581).

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-Jina

06月09日

夏月琴

盐城市第二人民医院 | 肿瘤内科

PTC指导的NAT显著提升了HER2阳性乳腺癌患者的pCR、MP评分和ORR。PTC的预测策略在临床实践中对个体化治疗方案的决策提供了有力支持。

06月09日

郭滨

滨州市中心医院 | 肿瘤科

PTC模型指导乳腺癌新辅助治疗方案选择