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4月26-27日，2024中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会于济南顺利召开。会上，基于最新临床循证证据进行更新，新增或剔除了多种治疗策略和方案的2024版CSCO诊疗指南得到正式发布。其中，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024》（下称《CSCO NSCLC指南2024》）的更新受到了各界高度关注，表皮生长因子受体（EGFR）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗更是肺癌临床工作者所关注的焦点，近年来EGFR阳性晚期NSCLC临床诊疗现状如何？有哪些重磅突破进展？2024 CSCO指南有何最新推荐？特邀中国医学科学院肿瘤医院王洁教授对此进行深析、分享。
TKI联合治疗获指南推荐、介绍
EGFR阳性NSCLC一线治疗格局或迎剧变
2003年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼用于治疗晚期NSCLC，这成为了NSCLC临床诊疗发展中的重要里程碑。随后，多项研究发现患者EGFR突变情况与其接受吉非替尼治疗的疗效存在相关性，2009年IPASS研究证实了吉非替尼在EGFR阳性晚期NSCLC患者临床治疗中的价值，NSCLC由此进入靶向治疗时代 [1-3]。
王洁教授指出，作为临床最为常见的NSCLC突变类型，EGFR阳性NSCLC是目前肺癌临床诊疗领域进行探索最多的疾病类型之一。针对EGFR阳性NSCLC的靶向治疗药物，如今已呈现出“三代同堂”，患者可选择的靶向治疗药物愈发丰富。基于各项大型研究中所展现出的优异疗效，三代EGFR-TKI已成为国内外多部指南、共识中的优选治疗方案 [4-7]。
表1 《CSCO NSCLC指南2024》针对EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗相关推荐
虽然，多项临床研究显示，三代EGFR-TKI用于EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗可帮助患者获得18-22个月左右的中位无进展生存期（PFS）以及3年左右的中位总生存期（OS），但仍无法满足患者希望获得治愈的诉求 [4]。为进一步提升患者生存获益，TKI联合治疗成为了临床探索的主要方向之一。
此前，EGFR-TKI联合抗血管生成治疗或化疗是临床中更受关注的TKI联合治疗模式，然而相关研究显示，EGFR-TKI联合抗血管生成治疗不仅可能无法明确改善患者生存获益，还可能产生更大的毒副反应 [4,8]。相比于此，NEJ009研究以及2023世界肺癌大会（WCLC）报道的FLAURA2研究则证实，EGFR-TKI联合化疗或可成为EGFR阳性晚期NSCLC患者治疗选择之一，相关数据显示，与TKI单药相比，TKI联合化疗可显著延长患者中位PFS，OS亦可具有一定改善趋势 [4]。
此外，随着新型抗肿瘤治疗药物的研发，EGFR-TKI联合EGFR相关双特异性抗体的治疗方案逐渐进入肺癌临床工作者的视野之中。MARIPOSA研究显示，EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合Lazertinib与奥希替尼单药用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗，患者中位PFS分别为23.7个月与16.6个月（HR 0.70，95%CI：0.58-0.85，P＜0.001），Amivantamab联合Lazertinib可帮助患者中位PFS延长达7.1个月，疾病进展或死亡风险降低30% [9]。
不仅如此，MARIPOSA研究亚组分析数据显示，无论是否伴有脑转移，患者PFS均可得到显著提升，亚洲患者亦可获得与整体人群一致的生存获益 [10]。更为值得关注的是，当患者接受Amivantamab联合Lazertinib治疗超过4个月时，即便在治疗前4个月因不良反应（AE）曾中断治疗，亦不会影响患者所获得的PFS、ORR及缓解持续时间（DoR） [11]。目前，虽然由于该治疗方案尚未在国内获批相关适应证，《CSCO NSCLC指南2024》未给予其明确推荐，但仍将其写入了文字介绍部分 [4]。
针对EGFR敏感突变NSCLC的多种TKI联合治疗模式，此前临床已进行了诸多探索，部分联合治疗方案为患者生存获益带来了明确的进一步提升,并在《CSCO NSCLC指南2024》得到了推荐或介绍，但这仍远远无法完全解决医生临床实践过程中所面对的困难，未来医生或需对患者进行更为精准的细分，从而给予患者更为精准的治疗，王洁教授强调。
看似无风无浪实则暗流涌动
新型药物或将成为EGFR阳性NSCLC后线治疗的主角
TKI耐药是所有接受靶向治疗的NSCLC患者不得不面对的临床难题，王洁教授表示。当患者出现TKI耐药后，如何进行后续治疗是目前临床关注的重点问题之一，众所周知，EGFR阳性NSCLC患者常见TKI耐药机制可分为EGFR依赖型和EGFR非依赖型 [12]，针对患者不同TKI耐药类型，临床进行了诸多治疗模式的探索，包括新一代EGFR-TKI、抗体药物偶联物（ADC）、以Amivantamab为代表的EGFR相关双特异性抗体等新型治疗药物以及以免疫治疗、抗血管生成治疗、化疗等传统抗肿瘤治疗药物为基础的联合治疗方案，而这在临床研究中也取得了不同水平的疗效数据 [4,12]。
1.EGFR/MET双特异性抗体联合治疗
MARIPOSA-2研究评估了Amivantamab联合化疗±Lazertinib在奥希替尼耐药患者中的疗效与安全性。结果显示，与单纯化疗相比，无论是Amivantamab联合化疗与Lazertinib（ACP-L，HR 0.44，95%CI：0.35-0.56，P＜0.001）或是Amivantamab联合化疗（ACP，HR 0.48，95%CI：0.36-0.64，P＜0.001）均可显著延长患者PFS，并显著降低患者疾病进展或死亡风险降达50%以上，三组患者中位PFS分别为8.3个月、6.3个月以及4.2个月，其中亚洲患者临床获益亦与整体人群保持一致 [13,14]。
不仅如此，在出现疾病进展的患者中，Amivantamab联合化疗组患者至停止治疗时间（TTD，11.0 vs 4.5个月；HR：0.37，95% CI 0.28-0.50；P<0.0001）、至后续治疗时间（TTST，12.1 vs 6.6个月；HR：0.42，95% CI 0.30-0.59；P<0.0001）以及无二次进展生存期（PFS2，13.9 vs 11.3个月；HR：0.60，95% CI 0.40-0.92；P=0.017）均较单纯化疗组患者更优，患者至症状恶化时间（TTSP，14.9个月vs 13.0个月；HR=0.74；95%CI：0.51-1.07；P=0.10）与总体健康状况也得到一定改善，MARIPOSA-2研究无疑为TKI耐药患者指出了一条新的临床治疗道路 [15,16]。
2.免疫联合治疗方案
IMpower150研究评估了阿替利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗在未接受过化疗的Ⅳ期非鳞NSCLC中的疗效及安全性。该研究针对EGFR敏感突变患者进行的亚组分析显示，在EGFR敏感突变TKI耐药人群中，阿替利珠单抗联合化疗与贝伐珠单抗的四药联合方案可显著延长患者OS [4]。基于此，业界国内、外学者先后进行了多项相关Ⅲ期临床研究对该类型治疗方案的疗效与安全性进行了评估，然而所得数据结果却是“喜忧参半”，这或因研究用药方案、剂量以及样本特征等多方面因素差异所导致，但无论如何该方案未来仍将具有非常大的研究、探索空间 [4]。
3.ADC药物治疗
ADC药物是一种同时兼具靶向治疗药物“精准性”与传统化疗药物“杀伤力”的新型抗肿瘤治疗药物。多项研究先后提示，靶向TROP2、HER3、MET的ADC药物单药或联合治疗，在EGFR阳性NSCLC TKI耐药患者中具有极富临床应用前景的初步疗效 [17,18]。一项Ⅰ期研究显示，BL-B01D1（一款靶向EGFR/HER3的ADC药物）用于晚期NSCLC后线治疗具有较高疗效，特别是在EGFR-TKI耐药患者中展现出了非常值得期待的疗效数据，患者客观缓解率（ORR）达到了63.2% [4]。
此次《CSCO NSCLC指南2024》中，针对Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC耐药，再次活检T790M阴性者或者第三代TKI治疗失败患者的后续治疗推荐没有过多更新，但在文字介绍部分新增了MARIPOSA-2研究以及BL-B01D1相关Ⅰ期研究的内容，相信未来有关研究的后续数据结果同样值得业内学者期待 [4]。
《CSCO NSCLC指南2024》针对EGFR敏感突变晚期NSCLC耐药后治疗相关推荐
针对EGFR敏感突变NSCLC患者TKI耐药后的治疗管理，多种新型治疗药物或方案的临床应用均在进行积极探索，相信未来将会迸发出更多值得关注与讨论的临床研究，并发现更多需要思考与探索的临床问题，从而帮助医生与患者克服更多临床挑战，王洁教授补充道。
总结
NSCLC是最受肿瘤工作者关注的肿瘤疾病之一，EGFR是临床中最为常见的NSCLC驱动基因与治疗靶点，针对EGFR阳性晚期NSCLC患者临床诊疗《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024》结合近年来最新的临床循证证据与药物获批情况进行了更新，对于尚未获批适应证但具有高级别证据的治疗方案亦根据药物的可及性以及患者的治疗需求给予了推荐或介绍。未来相信随着越来越多临床研究数据的公布，患者必将拥有更多更好的治疗选择。
CRC code:EM-157561 Approve Date:2024-05-21
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