“New Drugs on the Horizon”会议首次披露了12种新的抗癌疗法，包括这些药物的结构、作用机制和功能靶点调节。该会议是2024年AACR 年会的一部分，由AACR 癌症研究化学(CICR)工作组赞助。会议于4月7日-8日举行。
我们来一起看看这12种新疗法。
ABBV-303：一种针对MET表达肿瘤的新型NK和CD8 T细胞衔接剂
艾伯维公司首席研究科学家 Jennifer Stone博士介绍了ABBV-3O3的研究结果，ABBV-303是一种使用TriNKET®平台生成的c-MET靶向免疫衔接剂。ABBV-303具有三个功能结合模块：单链 Fc高亲和力c-MET结合模块，自然杀伤(NK)细胞和活化的 CD8+ T细胞相互作用的抗体片段模块；以及一个低亲和力结合模块，该模块与NK细胞上的蛋白质结合并连接其他两个模块。
Stone博士回顾了ABBV-303的功能数据以及非人灵长类动物多剂量探索中的安全性数据，并表示
ABBV-303通过引入差异化的作用机制来对当前的c-MET靶向疗法进行有效补充。
ABBV-303目前针对晚期实体瘤患者的I期研究正在进行中
老王点评：目前MET靶点已经够热闹了，但以TKI为主，对14跳突效果好，蛋白过表达差点意思，这个如果对蛋白，还是值得大力加紧研发的。
BMS-986365：一种具有双重作用机制的配体定向雄激素受体降解剂(AR LDD)，用于治疗晚期前列腺癌
百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的科学执行董事、药学博士Shuichan Xu分享了开发 BMS-986365，首个配体定向雄激素受体(AR)降解剂和抑制剂的基本原理，前列腺癌在去势敏感和耐药环境中对AR生存途径的依赖性。
AR 依赖性癌症中 AR 的扩增、过表达和突变引发对AR 通路抑制剂产生耐药性。在这种情况下，BMS-986365(一种AR降解剂和抑制剂)的双重作用机制有可能克服这种耐药性。
在 AR 通路抑制剂转移性去势抵抗性前列腺癌的首次人体研究中，BMS-986365在野生型(WT)和 WT 扩增 AR环境中表现出临床活性。
Xu博士说:“我们预计它在早期疾病环境中具有临床活性，例如一线CRPC(去势抵抗性前列腺癌)和CSPC(去势敏感性前列腺癌)环境。”
老王点评：前列腺癌在欧美发病率是亚洲人群的4倍以上，且老年男性治疗需求高，药物研发甚多；亚洲情况还是不大一样，我们跟着看看吧。
RMC-9805：一种口服、共价、三复合物 KRAS G12D (ON) 抑制剂
Revolution Medicines结构化学和探索科学副总裁John E. Knox博士强调了对RAS突变癌症治疗的重大未满足需求，特别是在对 KRAS G12C靶向治疗缺乏反应以及KRAS G12D等同时发生的突变的情况下。
Knox表示“RAS G12D是所有致癌突变中未满足的临床需求最大的，仅在美国就有近61000名新患者(肿瘤携带这种突变)。”
Knox 分享了RMC-9805的作用机制，RMC-9805在其活性“开启”状态下与KRAS G12D及其蛋白质伴侣亲环蛋白 A结合，形成三复合物结构。这种三复合物排除了下游效应子与 RAS G12D的结合。该药物正在KRAS G12D突变实体瘤患者中进行首次人体1/1b 期研究。
老王点评：KRAS G12C已然热闹，而G12D现在还没发现有特别有效的结果出来，欧美KRAS人群诸多，需求大；中国患者基数大，跟着期待。
ORIC-944：一种用于治疗前列腺癌的新型 PRC2抑制剂
ORIC Pharmaceuticals 首席科学官LoriS. Friedman 博士回顾了设计ORIC-944的方法， ORIC-944 是一种潜在的同类最佳PRC2抑制剂，其中包括组蛋白 H3 赖氨酸 27 甲基化酶EZH2 和组蛋白结合成分EED。PRC2的第一代抑制剂靶向EZH2，而ORIC-944则靶向EED的H3K27三甲基结合口袋。
ORIC-944治疗抑制前列腺癌细胞生长，包括AR抑制剂耐药细胞。前列腺癌异种移植模型研究表明，ORIC-944联合AR抑制剂治疗可促进肿瘤消退。最初的临床剂量递增试验表明，患者对这种药物的耐受性良好。
Friedman表示，ORIC-944显示出潜在的同类最佳药物特性，具有良好的安全性和强大的药代动力学特征。她补充说，ORIC-944与AR抑制剂的临床联合研究定于今年开始。
老王点评：前边的顺序肺癌-前列腺癌-肺癌-前列腺癌，刚已经说了欧美老年男性发病基数及治疗需求的差异，中国企业能不能也整点儿亚洲高发的活儿啊？消化道肿瘤啊。
ARV-393：一种有效的、口服生物可利用的靶向 PROTAC® 的BCL6，用于治疗非霍奇金淋巴瘤
Arvinas Inc.的首席研究员Dan Sherman 回顾了B细胞淋巴瘤6 (BCL6)失调在非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发生和发展中的作用。BCL6是一种含锌指的同源二聚体转录抑制因子，也是 B 细胞反应的关键调节剂。
Sherman说:“我们对开发BCL6降解剂非常感兴趣，作为对抗NHL的手段。”Sherman及其同事筛选了化合物以鉴定ARV-393，这是一种口服生物可利用的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)，可降解BCL6。AVR-393在许多NHL亚型的患者来源的异种移植模型中驱动肿瘤消退。
Sherman表示，ARV-393的首次人体临床试验将于2024年晚些时候开始。
老王点评：PROTAC是新型研发热点，诺华、辉瑞已纷纷布局，期待疗效数据。
AZD8421：一种高选择性的CDK2 抑制剂，可解决乳腺癌和CCNE1 高表达肿瘤对 CDK4/6 抑制剂的耐药性
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的异常激活驱动癌细胞增殖。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为激素受体阳性晚期乳腺癌患者的治疗标准。然而，对CDK4/6抑制剂的原发性和获得性耐药性仍然是一个临床挑战。
阿斯利康研发总监Christopher R. Denz，MS展示了CDK4/6抑制剂耐药机制，其中许多都集中在CDK2依赖性上。他说:“这为CDK2(抑制剂)提供了一个治疗机会，可以潜在地解决这些(耐药性)机制。”他还指出，编码细胞周期蛋白E1的 CCNE1扩增在许多癌症中普遍存在，CDK2抑制可能对CCNE1高表达有效。
Denz及其同事证实了AZD8421对CDK2的效力和选择性，包括在CCNE1高表达细胞中，以及与CDK4/6抑制剂联合使用时的叠加效应。
老王点评：CDK46在欧美市场很大，中国其实还有拓展空间，耐药确实值得探索。
BBO-8520：KRAS G12C (ON)的首个直接抑制剂
KRAS G12C是非小细胞肺癌(NSCLC) 中最常见的RAS突变之一。BridgeBio Pharma Inc.高级副总裁Pedro J.Beltran博士说：“在KRAS中发现了switch II口袋，并于此批准了了sotorasib和 adagrasib的上市，为KRAS G12C突变患者带来了临床益处。”他指出，这些获批的KRAS G12C抑制剂以及divarasib都是KRAS G12C(OFF)抑制剂，它们将KRAS锁定在非活性的、与GDP结合的状态。然而这类抑制剂通常会产生耐药性。
为了防止耐药性，Beltran建议需要捕获KRAS G12C(ON)状态(GTP结合形式)，以获得NSCLC中最佳KRAS G12C抑制剂。他介绍了BBO-8520的数据，BBO-8520是对KRAS G12C(ON) 和KRAS G12C (OFF)同时抑制的首款药物，BBO-8520与开关II口袋结合，将GTP结合的KRAS G12C锁定在状态1构象中，该构象无法产生结合效应。
Beltran表示，该药物在晚期NSCLC患者中的I期研究ONKORAS-101现已开启。
老王点评：又是一个KRAS，这个新结构看起来挺有道理啊，毕竟现有的药物有效率还没好到惊艳， 要真能开关开关的提升有效率，还是值得期待的。不做FIH，就做BIH，都是解决未满足需求。
默克公司首席科学家兼项目负责人Christiane Amendt博士介绍了一种新型抗体-药物偶联物 M3554的数据，该药物针对GD2，GD2是一种膜相关鞘氨醇，在肿瘤细胞中含量丰富，在正常成人组织中表达有限。
Amendt说，M3554具有减轻抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和细胞依赖性细胞毒性的修饰，这与业已批准的抗GD2抗体的副作用有关。M3554的细胞毒性有效载荷是一种高效拓扑异构酶抑
制剂，通过亲水接头与抗GD2 抗体偶联。
Amendt 回顾了M3554的设计考虑因素、体外分析、患者来源的异种移植模型研究中的抗肿瘤作用以及动物安全性研究中的耐受性评估。她说:“最重要的是，M3554在几种适应症(神经母细胞瘤、骨肉瘤和神经胶质瘤)的PDX(患者来源的异种移植物)模型中显示出非常强大和令人印象深刻的抗肿瘤活性。
老王点评：好像GD2也有CART的探索，也有一些比如在胶质瘤个案的成功报道。
Actinium-225-PSMA-Trillium (BAY3563254)：一种新型的 225Ac 标记的靶向 PSMA 的小分子三联体，用于治疗 mCRPC
靶向放射性核素治疗(TRT)是癌症的一种新兴治疗方式，其中用放射性核素标记的癌细胞标记分子(通常a或β)将辐射线直接输送到肿瘤。
Bayer公司研究员Sabine Zitzmann-Kolbe博士介绍了一种针对前列腺特异性膜抗原(PSMA)的新型a的Actinium-225-PSMA-Trillium(BAY 3563254)的数据。
Zitzmann-Kolbe及其团队对BAY 3563254的设计进行了微调，以解决当前针对PSMA的TRT的一些局限性。该药物的0期成像和剂量学探索已经完成。
Zitzmann-Kolbe说，目前正在进行一项首次人体I期研究，该研究评估了这种TRT在晚期去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效。
老王点评：我就说嘛，最近核药这么火，咋能没核药呢？目前诺华走的最快，在欧洲打通方方面面链条，美国可圈可点，还重金在中日建厂。az忙着收购，Bayer本是核药先驱，但好像做的有点差强人意？也加紧了前列腺癌，有没有效？不仅看疗效，还要看整个核药全链条。
NST-628：一种新型、强效且完全穿透脑的 MAPK 通路分子胶，可抑制 RAS 和 RAF驱动的癌症
Nested Therapeutics首席科学官Klaus P. Hoeflich博士介绍了 NST-628的开发数据，NST-628是一种作用于RAS/MAPK通路关键节点的完全脑渗透分子胶。
他说:“多年来，RAS/MAPK通路一直是癌症研究的核心。但是，正如我们所知，仍有大量未被满足的需求。”Hoeflich说，目前大多数在癌症中改变的RAS/MAPK通路蛋白没有任何相应的靶向治疗；此外，目前针对该途径的疗法容易被重新激活，从而导致治疗耐药性。
Hoeflich及其同事计划开发一种靶向RAF异二聚体的分子胶，这些异二聚体位于再激活机制的下游，并开发了NST-628。Hoeflich说，NST-628可防止RAF激活MEK，并防止RAF异二聚体的形成。
NST-628 在正交各向异性颅内肿瘤模型中被证明是完全脑渗透并抑制肿瘤生长的。Hoeflich说，该药物的I期研究目前正在招募患者。
老王点评：MAPK通路是肿瘤经典通路，研究的蛮多，这个药物是要解决耐药问题吗？还是有了新的分子？需要更多信息和进展。
VVD-214：一种合成的WRN解旋酶致死性变构抑制剂
Vividion Therapeutics药物化学总监Shota Kikuchi博士和 Hoffmann-La Roche高级首席科学家Piergiorgio Pettazzoni博士专注于VVD-214，这是一种合成的致死性ATP解旋酶抑制剂。
高微卫星不稳定性(MSI-H)发生在子宫内膜癌、结肠癌和胃癌等中。Kikuchi 回顾了WRN(一种 RecQ 家族 DNA 解旋酶)作为MSI-H 癌症治疗兴趣的合成致死靶点的发现。他说:“MSI-H癌症对WRN的这种强烈依赖性类似于其他高价值的肿瘤靶点。”
使用化学蛋白质组学方法，研究人员鉴定了高选择性的WRN抑制剂，包括VVD-214。在MSI-H细胞和小鼠肿瘤模型研究中，VVD-214显示出抗癌活性。Pettazzoni 及其合作者还证实了VVD-214在免疫检查点抗性MSI-H 患者来源的异种移植模型中的抗肿瘤活性。
VVD-214目前正在I期剂量递增研究中进行评估。
老王点评：WRN通路最近有几家在搞，挺想看看有效性如何的，说实话，就是MSI H的比例有点低啊，但我看这挺适合亚洲人群探索一下，毕竟东亚是消化道肿瘤大户。
PF-07220060：一种有效的选择性CDK4抑制剂
辉瑞公司副研究员Lars Anders博士和辉瑞公司高级首席科学家Gary Gallego博士专注于首创的CDK4抑制剂PF-07220060。
Anders抛出问题，目前用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子2阴性乳腺癌的标准治疗CDK4/6双重抑制剂是否确实是最佳选择，因为CDK4是在这种情况下的主要致癌驱动因素。他还强调了目前可用的CDK4/6抑制剂的一些挑战和局限性。
Anders说，他们的CDK4抑制剂开发方法侧重于通过保留CDK6来降低毒性，最大限度地提高CDK4的有效率，并消除异常的细胞周期转换和肿瘤生长。
Gallego回顾了PF-07220060的设计、药物化学方面和临床前表征。Anders提供的数据证明了PF-07220060对 CDK4的选择性优于CDK6及其在动物模型中的抗肿瘤活性。
Anders回顾了PF-07220060在晚期实体瘤患者中的首次人体1/2期研究数据。他说，数据显示，与双CDK4/6抑制剂相比，这种化合物的中性粒细胞减少和胃肠道毒性降低。他还指出，该药物在研究中具有令人鼓舞的临床疗效。
老王点评：还是CDK抑制剂，这条通路也比较成熟了，啥都不说了，等着看疗效数据。
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