卵巢癌是妇科肿瘤死亡的主要原因之一，因症状缺乏特异性而导致诊断即为晚期。家族史是一个重要的危险因素，当前筛查方法尚无明显降低死亡率的证据。为寻找更可靠的生物标志物，发表于Biomolecules的一篇综述关注了循环miRNAs[1]。对23项相关文献进行了荟萃分析，结果显示特定miRNAs，尤其是miR-145和miR-205以及miR-200家族的成员，可能成为卵巢癌的潜在诊断生物标志物。【肿瘤资讯】特对主要内容进行整理，以飨读者。
研究背景
卵巢癌是妇科肿瘤中导致死亡的主要原因之一[2]。其症状通常缺乏特异性，因此难以进行早期诊断，导致大多数女性被诊断为晚期疾病[3]。确诊时，卵巢癌患者的中位年龄为 63 岁；然而，具有高危因素的女性可能会更早被发现。比如，家族史是一个重要的危险因素；一级亲属中有卵巢癌病史的女性风险增加4倍，而二级亲属中有卵巢癌病史的女性风险增加2倍[4,5]。仅有42%的患者在确诊后能活过5年[2]。
筛查是针对无症状但存在高风险的人群进行一项或多项检测，旨在疾病的早期和更可治愈的阶段进行检测。英国和美国采取了不同的卵巢癌筛查方法。在美国，曾尝试过结直肠、肺部、前列腺和卵巢癌的筛查计划。然而，筛查结果并不乐观。每年使用癌胚抗原125（CA125）和经阴道超声检查进行筛查并未显著降低卵巢癌的死亡率[6]。英国卵巢癌合作试验（UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer，UKCTOCS）也得出了类似的结论[7]。生物标志物是一类天然存在的分子，可用于识别病理或生理过程以及疾病[8]。在卵巢癌中，CA125蛋白和人附睾蛋白4（HE4）目前被用作生物标志物[9]；然而，CA125的敏感性有限，仅在卵巢癌晚期才会高水平检出。因此，CA125仅在50%的I期卵巢癌患者中检出[10,11]。因此，寻找对卵巢癌具有更高敏感性和特异性的新型生物标志物对于更早针对和更及时治疗卵巢癌非常有意义。
循环 microRNAs (miRNAs) 有望作为卵巢癌的新型生物标志物。miRNA是一种由内源基因编码的非编码单链RNA分子，长度约为22个核苷酸，由 Lee、Feinbaum 和 Ambros 在 1993 年发现[12]。它们以稳定且可重复的形式从细胞分泌到血液中，因为它们通过绑定到特定的 RNA 结合蛋白或封装在外泌体中而受到保护，从而免受降解[13，14]，已经证实单个miRNA能够调节多个基因的表达。人类基因组中已鉴定出 2500 多个 miRNAs，并且 miRNAs 调节至少 30% 的蛋白编码基因[15]，因其在癌细胞和组织中的特异性表达谱及在体液循环中的存在，具备成为肿瘤标志物的潜力。早期诊断生物标志物的需求非常迫切，但关于与卵巢癌相关的 miRNA在既往的文献报告不一致。
目前，技术上缺乏一致性是miRNA通过qPCR在临床应用的主要障碍，包括缺乏一致的参考值、研究人群的差异性、小规模的单个研究以及在商业、学术和医疗合作中的挑战有关。
本篇系统综述总结和整合了以往的研究结果，以提供有关卵巢癌循环miRN所有可用文献的概述。
研究方法和结果
采用 PRISMA 指南进行分析，依据已发表的 Prospero 协议（CRD42022237812），对 PubMed 和 ScienceDirect 数据库进行了检索，截至 2023 年 2 月，共筛选了 1866 个标题和摘要，最终纳入了 23 篇文章进行定量荟萃分析（图1）。
图1 .研究选择过程
研究使用 Newcastle-Ottawa quality assessment scale（NOS）评估纳入系统评价的48篇研究的质量，结果显示有8项研究获得了最高的8星评分，而大多数研究在5到7星之间。此外，研究纳入了3387名卵巢癌患者、3461名健康女性和475名良性囊肿女性，对卵巢癌亚型进行了详细定义，并对CA125和HE4等常用生物标志物进行了分析比较，结果表明CA125及其与研究miRNA组合的诊断能力优于单独使用miRNA或CA125。这些结果加强了研究的可信度，使其值得信任。
针对miRNAs在卵巢癌中的表达进行综合分析，发现了多种miRNAs与卵巢癌之间的显著关联。其中，miR-21-5p、miR-125-5p、miR-141-5p、miR-145-5p、miR-205-5p、miR-200b-3p、miR-200c-3p和miR-328-5p等miRNAs在卵巢癌患者中的循环水平普遍升高（图2）。这一发现表明上述miRNAs可能在卵巢癌的发病机制中起着重要作用，可能作为潜在的生物标志物。此外，对miR-93-5p和miR-26-5p的研究结果显示了不一致的趋势，其中一些研究发现这些miRNAs在卵巢癌患者中表达增加，而另一些研究则显示减少，表明miRNA在卵巢癌中的复杂调控机制。这些发现有助于深入理解miRNAs在卵巢癌发展中的作用，并为将来的临床应用提供了重要线索。
图2.miR-145-5p、-205-5p、-21-5p、-328-5p、-125-5p、-93-5p、-26-5p和-106-5p研究的荟萃分析。（A） miR-145-5p 的森林图，miR-145-5p 区分 卵巢癌 pts 和对照的效率。（B） miR-205-5p的森林样地。（C） miR-21-5p的森林图。（D） miR-328-5p的森林图。（E） miR-125-5p的森林图。（F） miR-93-5p的森林图。（G） miR-26-5p的森林图。（H） miR-106-5p的森林图。CI， 置信区间;SD， 标准差;SMD，标准化均差。
miR-200家族是最常研究的miRNA，miR-200家族可能是早期卵巢癌诊断的最佳候选生物标志物，但需结合多个卵巢癌相关miRNAs提供更可靠的综合生物标志物（图3）。此外，miRNAs之间的比例可能比单个miRNAs更能提高灵敏度。虽然miRNAs和CA125都显示了作为卵巢癌诊断生物标志物的潜力，但与CA125相比，miRNAs具有更高的敏感性和特异性。尽管miRNA生物标志物研究领域尚不成熟，但本分析清楚地显示了特定循环miRNAs的水平与卵巢癌诊断显著相关。
图3.对属于 miR-200 家族（miR-141-5p、miR-200a-3p、miR-200b-3p、miR-200c-3p 和 miR-429-3p）的 microRNA 研究的荟萃分析。（A） miR-200c-3p 的森林图，miR-200-3p c 区分 卵巢癌 pts 和对照的效率。（B） miR-141-5p的森林图。（C） miR-200b-3p森林图。（D） miR-200a-3p森林图。（E） 森林图 miR-429-3p。CI， 置信区间;SD， 标准差;SMD，标准化均差。
结论
特定的miRNA可能作为卵巢癌的诊断生物标志物，特别是miR-145和miR-205，以及miR-200家族的miRNA，如miR-141-5p和miR-200c-3p。然而，关于循环miRNA的已发表研究通常涉及受试者较少，缺乏方法学上的一致性，需要进一步的研究以验证这些miRNAs作为卵巢癌诊断生物标志物的潜力。
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