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韩宝惠教授 | 从ELCC研究进展看EGFR突变晚期NSCLC诊疗的突破与发展

04月02日

审校：韩宝惠教授

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR突变是关键的驱动基因类别之一，而EGFR突变NSCLC患者治疗中的耐药性问题亟待解决。面对这一挑战，精准和个体化的治疗方案显得尤为重要，未来治疗的新方向有哪些？在2024年欧洲肺癌大会（ELCC 2024）上，上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授团队展示了多项关于优化EGFR突变治疗的最新研究成果。【肿瘤资讯】有幸邀请到韩宝惠教授，分享EGFR突变NSCLC诊疗中的最新突破，并对未来的发展趋势进行深入分析。

韩宝惠教授

上海市胸科医院，二级教授，主任医师，博士生导师

上海市领军人才，优秀学科带头人
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任
中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委
上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委
中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
上海市抗癌协会副理事长
中华肺癌学院执行院长
中华肿瘤杂志副总编辑
擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究
2014年获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；多次获上海市医学科技奖二三等奖
发表肺癌领域文章300余篇，牵头中华医学会《肺癌诊疗指南》主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部

EGFR-TKI耐药机制错综复杂，三药无铂治疗方案值得期待

韩宝惠教授： 针对EGFR突变的靶向治疗，其疗效和安全性已得到充分肯定。然而该类患者治疗最终均会面临耐药问题，EGFR-TKI也不例外，且耐药机制错综复杂。一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼治疗后发生的耐药，约50%的耐药机制为T790M突变，除此之外，还有旁路激活以及其他信号通路激活引起的耐药。随着三代EGFR-TKI如奥希替尼为代表的药物进入临床应用，T790M突变耐药机制发生率越来越少，原因在于三代TGFR-TKI的治疗地位从原来解决耐药转变为一线治疗用药后，T790M突变这个耐药途径从源头上被阻断了。三代EGFR-TKI的中位无进展生存期（PFS）大约20个月左右，之后也会产生耐药。其耐药机制大体上分为三种类型：一为信号通路内的耐药，如C797S顺式或反式突变；二为旁路激活，如激活了BRAF、HER2、ROS1等信号通路导致耐药；三为细胞类型转化，如腺癌转变为小细胞肺癌等。

针对EGFR-TKI的各种耐药机制，有各种各样的治疗策略正在研究之中。只有将耐药机制了解清楚，才可以有的放矢的进行精准化、个体化的治疗，使患者疗效获益最大化。例如，对一些没有发生旁路激活和细胞类型转化的耐药患者，免疫治疗联合化疗的策略并未完全将短期疗效转化为长期OS的优势，却给患者带来更大的安全隐患和负担。

在今年ELCC上，我们报道了一项针对EGFR-TKI耐药后采用患者接受贝伐珠单抗联合免疫以及白蛋白紫衫醇的三联非铂方案的单臂探索性临床研究。研究结果发现，当去掉铂类化疗时，其疗效并未降低反而略有提高，同时患者耐受性大幅提高。这样的一种不同机制的药物联合方案，可以起到增效但毒性并不叠加的效应。未来，非铂方案或许可成为临床上治疗耐药的选项之一，期待未来该研究OS更新结果。

多种治疗策略百花齐放，靶向治疗助力患者取得更多获益

韩宝惠教授：目前，三代EGFR-TKI治疗已成为EGFR突变NSCLC一线治疗的主要选择。去年公布的FLAURA2研究结果显示，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药治疗一线EGFR突变的人群，无论PFS还是OS均取得了显著提高，因而联合治疗方案可能是未来治疗的趋势。

今年我们研究团队也报道了一项奥希替尼联合小分子多靶点抗血管TKI安罗替尼的研究结果。初步显示PFS超过30个月。尽管这是一项小样本单臂研究，但是其结果提示，三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物这种chemo-free的方案具有很强的应用前景，尤其对于不适合化疗的患者。

另一个三代EGFR-TKI伏美替尼显示了相比其他药物对EGFR 21外显子突变患者更好的生存获益，PFS超过20个月，相比奥希替尼单药取得的PFS有了大幅度的提高。因而，未来联合治疗选择药物以及对应的细分突变位点也有更多探索的角度。目前其他创新的治疗药物也在不断研发之中，比如抗体药物偶联物（ADC）等。这类药物对于肿瘤治疗更加精准，未来联合靶向药物对于部分复合突变可能会发挥更加充分的作用。

此外，靶向治疗除了在晚期肺癌中由单药走到联合之外，还有更多的靶向药物朝着围术期进行扩展，包括三代联合治疗，肿瘤降期后再进行手术。尽管目前总体来说，与新辅助免疫治疗相比，新辅助靶向治疗的疗效略微差一些，但大样本探索仍在进行中。不可否认的是，术后辅助治疗的多个临床研究均已取得阳性的结果。

对于不可手术，晚期或转移性的NSCLC患者，总体而言，需要综合评估患者的个体状况包括突变情况，PS评分，肿瘤负荷，耐受性等选择精准化、个体化的治疗方案，联合治疗方案可能带来疗效增加的同时也需要注意引起的毒副反应的增加。

研究设计贴近真实诊疗，奥希替尼上市后研究再证其安全性

韩宝惠教授：通常，一个药物的注册性临床研究，会选择特定的人群并有严格的入排标准，在临床实践中，则可能多数患者的情况并不符合研究设定的范围。对于这样的患者如果用药是否仍然获益大于风险呢？

在今年ELCC上我们报道了一项奥希替尼中国区上市后的大样本临床研究。该研究针对老年患者、PS评分较差的或者其他不符合III期临床研究入排标准的人群，考察了其使用奥希替尼的安全性。结果提示，其整体安全性与关键注册临床研究数据相对一致，持续药物使用暴露的时间也达到了预期，这为临床实践提供了重要的循证医学证据。

优化治疗组合，精准克服耐药，拥抱创新药物，EGFR突变治疗探索不止

韩宝惠教授：未来，EGFR突变NSCLC治疗领域研究的主要方向包括如下：第一、治疗策略将从单药治疗走向联合治疗，而且这种治疗可能分为强化阶段和维持巩固治疗。对于年轻力壮、PS评分相对较好，且肿瘤负荷较大的患者，临床通常希望治疗可以快速使肿瘤活性和肿瘤细胞数量大幅度减少，减少耐药细胞的残留，这就需要联合策略来进行强化治疗，但强化治疗的代价是毒副反应很高。在肿瘤负荷降低后，通过相对低毒的治疗方案进行维持和巩固，可能是单药或者治疗强度相对较弱的联合治疗。目前，EGFR突变晚期IIIB-IV期患者的五年生存率在不断刷新纪录，不同治疗的组合有望进一步解决实际的临床需求。

第二、克服耐药，靶向治疗最终均会产生耐药。对于耐药需根据其机制进行分类管理，如果耐药机制为细胞类型转化成小细胞肺癌，需要针对性采用小细胞肺癌的一些治疗策略；如果是旁路激活且有对应的靶向药物，应首选靶向治疗；如果是原位通路产生的耐药，可能暂时没有对应的药物，免疫联合化疗和/或联合抗血管都是潜在的选项之一。

第三、需要扩展思路，利用新型药物如ADC药物或者双抗类药物探索克服EGFR耐药方案。当然，目前该类数据尚不成熟，但是未来探索的重要方向。

总之，对于EGFR信号通路，未来还需探索更多的新的治疗策略来解决临床需求。

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia