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德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）破局HER2突变晚期NSCLC，DESTINY-Lung05中国研究即将亮相AACR

04月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是历史悠久、肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一。2024 AACR大会将于美国东部时间2024年4月5日-10日在美国加州圣地亚哥举行。抗体偶联药物（ADC）近年来在实体瘤治疗领域的发展极其迅速，以HER2（ERBB2） ADC为代表的ADC药物在肺癌领域取得了丰硕的研究成果。基于DESTINY-Lung02研究结果，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）成为肺癌治疗中目前首个且唯一获批的HER2（ERBB2）ADC，开启了HER2（ERBB2）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的新时代。令人期待的是，由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头中国30多家中心开展的DESTINY-Lung05中国桥接研究将在今年AACR大会上重磅公布结果。

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HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC临床指南推荐选择有限，有较大临床治疗需求

人表皮生长因子受体2（HER2，ERBB2）是受体酪氨酸激酶（RTKs）的重要成员之一，HER2（ERBB2）受体通过与其他ERBB家族受体形成同源或异源二聚体被激活后，进一步激活下游信号通路而促进肿瘤细胞增殖和转移。HER2（ERBB2）变异被公认为NSCLC的关键致癌驱动基因，目前研究显示，HER2（ERBB2）突变、HER2（ERBB2）基因扩增、HER2（ERBB2）蛋白过表达三种主要机制导致了NSCLC中HER2（ERBB2）的激活。HER2（ERBB2）突变主要见于女性、从不吸烟或轻度吸烟者以及肺腺癌患者，HER2（ERBB2）突变与其他致癌驱动突变（例如EGFR、KRAS、BRAF、NRAS、PIK3CA、MEK1和AKT）相互排斥，一般不同时出现。

HER2（ERBB2）突变与NSCLC预后不良相关，而HER2（ERBB2）扩增、HER2（ERBB2）过表达在NSCLC患者中的作用尚不明确。HER2（ERBB2）突变经典靶向疗法在HER2（ERBB2）突变其他实体瘤例如乳腺癌和胃癌患者中具有较好的疗效。但令人失望的是，多项研究结果提示曲妥珠单抗联合化疗在HER2（ERBB2）突变NSCLC患者中的疗效较差。从2023版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中可见，HER2（ERBB2）突变NSCLC一线治疗选择主要参考IV期无驱动基因突变NSCLC患者的治疗；后线治疗I/II级推荐仍主要参考IV期无驱动基因突变NSCLC的治疗，III级推荐为吡咯替尼（3类证据）和德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）（1A类证据）^[1]。在HER2（ERBB2）ADC德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）获批之前，根据指南推荐，HER2（ERBB2）突变NSCLC患者主要治疗选择为化疗或免疫疗法，但二者用于二线治疗时的疗效较有限。有回顾性研究显示^[2]，HER2（ERBB2）突变患者接受免疫治疗的疗效与EGFR敏感突变类似，EGFR敏感突变和HER2（ERBB2）突变患者接受免疫治疗的客观缓解率（ORR）分别为2.6% vs 8.7%（P=0.3），中位无进展生存期（PFS）分别为2.1 vs 1.4个月（P=0.11）。另有回顾性研究显示^[3]，化疗＋免疫治疗或抗血管生成药物治疗HER2（ERBB2）变异晚期NSCLC时，可能比TKI具有更好的疗效，但疗效可能并不优于化疗。临床实践中化疗可能仍是HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者最常见的治疗选择。总体而言，HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC目前面临着较大未被满足的治疗需求。

突破HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC治疗瓶颈，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）2022年获FDA批准重磅上市

近年来，ADC尤其是HER2（ERBB2）ADC药物相关临床研究在恶性肿瘤领域取得了飞速发展。2019年，FDA加速批准新型ADC药物德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）治疗经治转移性HER2（ERBB2）阳性乳腺癌，后续又批准了其在胃或胃食管腺癌的相应适应症。在肺癌领域，基于DESTINY-Lung01/DESTINY-Lung02研究的优异结果，2022 年FDA加速批准德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）用于经检测确认的、存在激活HER2（ERBB2）突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者。德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）因此成为目前首个且唯一获批肺癌的HER2（ERBB2）ADC，HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC已正式迈入ADC治疗的新时代。

基于DESTINY-Lung01研究初步的优异结果，早在2021 ESMO大会上，多中心、非对照、II期DESTINY-Lung02研究公布设计方案，旨在进一步评估德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）（5.4 mg/kg和6.4 mg/kg）在复发/难治性HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入152例既往接受过一种系统性治疗的不可切除或转移性HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者，按2:1比例随机分配接受5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗治疗。主要研究终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的确认的客观缓解率（cORR），次要研究终点包括研究者评估的cORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）以及安全性。

图片2.png DESTINY-Lung02研究设计

2022 ESMO大会上，DESTINY-Lung02研究中期分析结果显示，接受5.4 mg/kg和6.4 mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）治疗患者的ORR分别为53.8%和42.9%，两组的DCR分别为90.4%和92.9%，两组的中位DoR分别为未达到和5.9个月^[4]。安全性结果显示，两剂量组安全性结果与既往研究一致，大部分药物相关间质性肺病（ILD）为1-2级，5.4 mg/kg组观察到更低的ILD发生率。2023 WCLC大会上，DESTINY-Lung02结果更新并同步发表JCO^[5]，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）5.4mg/kg组和6.4mg/kg组分别纳入152例和102例患者，两组的中位随访时间分别为11.5个月和11.8个月，两组中BICR评估的cORR分别为49.0%和56.0%，中位DoR分别为16.8个月和NE，中位PFS分别为9.9个月和15.4个月。安全性结果显示，药物相关ILD发生率更低，基本为1-2级。总体上，两剂量组不良事件临床可管理，研究结果更支持5.4mg/kg剂量。

总体而言，更新数据与既往研究数据一致，更低剂量5.4mg/kg组德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）显示出与6.4mg/kg剂量组相当的优异疗效和更优的安全性。5.4 mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）均显示出深度、持久的应答和缓解，且更新结果提示，不论既往接受的系统治疗如何，不论HER2（ERBB2）突变状态、HER2（ERBB2）扩增状态如何，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）均显示出一致优异的有效率。

DESTINY-Lung05中国桥接研究登陆2024 AACR，期待中国学者亮相国际学术舞台

DESTINY-Lung05是DESTINY-Lung02的中国桥接研究，是由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头在中国30多家中心开展的一项开放标签、单臂、II期研究，旨在评估德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）用于一线治疗期间或治疗进展后HER2（ERBB2）突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。关键入组标准包括病理学确认的非鳞状转移性NSCLC患者、至少接受过一种抗肿瘤全身治疗、经FFPE肿瘤组织检测为HER2（ERBB2）突变、WHO或ECOG评分为0或1、按RECIST 1.1标准经研究者至少一个可测量病灶。

德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）开启了HER2（ERBB2）突变转移性NSCLC患者ADC治疗的新时代，早期开展的全球性DESTINY-Lung01、DESTINY-Lung02研究取得的优异疗效结果和安全性结果促使FDA加速批准德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在HER2（ERBB2）突变转移性NSCLC患者中的适应症。更令人欣喜的是，2024年2月CDE官网显示，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）单药治疗经治HER2（ERBB2）突变NSCLC患者适应症已被纳入优先评审。2024 AACR大会即将重磅来袭，翘首期盼DESTINY-Lung05中国桥接研究结果的正式公布！

参考文献

[1]2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南
[2]Clinicopathologic characteristics and outcomes to immune checkpoint inhibitor therapy in patients with HER2（ERBB2）-altered metastatic non-small cell lung cancer.2023 ESMO, Abstract 2198P.
[3] Chen J, Xu C, Wang Q, et al. Exploration on the first-line treatment of ERBB2-altered advanced non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective study. Lung Cancer. 2023 Sep;183:107315. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107315. Epub 2023 Jul 24. PMID: 37517117.
[4]LBA55-Trastuzumab deruxtecan （T-DXd） in patients （Pts） with HER2（ERBB2）-mutant metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）: Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 tria.2022 ESMO
[5]P. Janne, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2（ERBB2）-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02. 2023 WCLC. MA13.10.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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