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Nat Commun｜OXEL研究：非pCR TNBC辅助免疫强化治疗的疗效及预测指标

03月29日

编译：肿瘤资讯

来源：Nature Communication

2024年3月27日，Nature Communication期刊（IF:16.6）在线发布了OXEL研究的重要成果。该研究深入探讨了对于新辅助治疗阶段未达到病理完全缓解（pCR）的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，在标准辅助卡培他滨治疗基础上，进一步结合免疫治疗的强化方案的潜在效益。丹娜法伯癌症研究所Filipa Lynce教授为通讯作者和共同一作。这项研究为提高TNBC患者的治疗效果提供了新的视角，并可能对未来的治疗策略产生深远影响。

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早期TNBC免疫治疗的探索之旅

在TNBC治疗中，CREATE-X研究为非pCR患者引入了强化治疗，为治疗方案选择提供了新方向。随着免疫治疗兴起，研究者探索将其与传统治疗结合，以增强对非pCR患者的疗效。

新辅助化疗是早期TNBC的标准治疗，pCR患者的生存期较长。而对于新辅助化疗后仍有残留浸润性病灶的患者，CREATE-X和ECOG-ACRIN EA1131试验支持采用辅助卡培他滨进行治疗，但其3年无浸润性疾病生存期（iDFS）仅为49%，凸显了寻求更有效疗法的必要性。

在此背景下，随机III期KEYNOTE-522试验揭示了新辅助帕博利珠单抗联合化疗，并在术后继续接受1年辅助帕博利珠单抗治疗的益处。然而，对于未接受免疫治疗的患者，PD-1/PD-L1抑制的辅助效益尚待明确，SWOG S1418和A-BRAVE21试验正在积极探索这一问题。此外，了解患者对ICIs的反应和耐药性对提高治疗效果至关重要，外周免疫系统特征可能成为评估免疫治疗效果的预后指标。

针对化疗和ICIs在TNBC患者新辅助治疗后的作用，特别是纳武利尤单抗、卡培他滨或两者联合使用对外周免疫评分（peripheral immunoscore，PIS）的影响，目前仍缺乏清晰的认识。为此，研究者发起了一项随机II期研究（OXEL），旨在评估新辅助化疗后仍有残留病灶的TNBC患者接受纳武利尤单抗、卡培他滨或联合治疗的免疫学效应，以期为TNBC治疗提供新见解。

注：外周免疫评分是通过分析患者血液中的免疫细胞亚群来预测肿瘤的免疫微环境。

研究方法

这项开放标签、随机 II 期 OXEL 研究 (NCT03487666) 旨在评估纳武利尤单抗（A组）、卡培他滨（B组）或联合治疗（纳武利尤单抗+卡培他滨，C组）对于PIS 变化的免疫学影响（主要终点）。次要终点包括循环肿瘤DNA（ctDNA）的存在、治疗的毒副作用、2年临床结局以及 ctDNA 和 PIS 与临床结局的相关性。

结果

2018年8月至2021年6月，研究招募了接受新辅助系统治疗和手术后仍有残留病灶的45例TNBC女性，每组15例患者。

表1 患者特征

PIS及其他免疫细胞亚群的变化

在接受治疗6周后，A组（P = 0.217）和C组（P = 0.100）患者的PIS相较于基线水平未发生显著变化。然而，单独接受化疗的B组患者显示出PIS显著下降（P = 0.005）。当对接受免疫治疗的A组和C组患者进行联合分析时，发现在治疗6周后PIS有显著提升（P = 0.040）。到了第12周，仅有B组患者的PIS降低趋势得以持续。通过比较治疗6周和12周与治疗前（Landmark）的PIS变化百分比，进一步凸显了化疗与免疫治疗在免疫学效应上的显著统计学差异。

生存和复发

中位随访20.4个月，16例 (35.6%) 患者出现远处复发，7例 (15.6%) 死亡。ctDNA的存在与疾病复发相关。在所有患者中，1年 iDFS 概率为0.73(±0.07)，2年为0.63(±0.08)，3年为0.54(±0.11)。

与 A 组和 B 组相比，C组患者的中位 iDFS 更长，C组的2年 iDFS 为91%，而 A 组为47%，B组为53%，尽管差异未达到统计学显著性（图1）。

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图1 按治疗组分层的iDFS

B 组和 C 组患者的2年 OS 更长，分别为80%和83%，而 A 组为70%，但未达到统计学显著性 (图2)。

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图2 按治疗组分层的OS

毒性

纳武利尤单抗组（A组）、卡培他滨组（B组）和联合治疗组（C组）分别共有11例、14例和14例患者发生至少1例药物相关不良事件。7例患者 (15.6%) 发生药物相关3级毒性，其中 B 组2例 (13.3%)，C组5例 (33%)。无4级毒性或5级不良事件（治疗相关死亡）。C 组免疫相关不良事件 (irAE) 未增加。仅1例患者（C组）因药物相关不良事件而中止治疗。

表2 安全性分析集中最常见的药物相关不良事件

小结

患者的外周免疫细胞组成以及ctDNA的阳性状态均与早期TNBC患者复发风险的增加密切相关。本研究不仅为这种联合治疗方案提供了初步的疗效和安全性评估，并支持进一步开发 PIS 和 ctDNA 分析来识别高复发风险的患者，以便更精准地预测和改善TNBC患者的治疗结果。

参考文献

Lynce, F., Mainor, C., Donahue, R.N. et al. Adjuvant nivolumab, capecitabine or the combination in patients with residual triple-negative breast cancer: the OXEL randomized phase II study. Nat Commun 15, 2691 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46961-x.

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-Jina