张波, 方文涛, 钟华. 肺癌第9版TNM分期解读[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):206-210. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231017-00203.
流行病学数据显示，肺癌发病率位居恶性肿瘤第2位，死亡率位居恶性肿瘤第1位，2020年约180万例患者死于肺癌。对于晚期肺癌患者，驱动基因的发现及相应靶向药物的应用不仅改善了患者生活质量，同时提高了患者的生存时间。免疫检查点抑制剂的应用则革新了驱动基因突变阴性患者的治疗策略。TNM分期是包括肺癌在内的实体瘤应用最为广泛的分期系统，统一的分期方法不仅为国际间的学术交流提供了共同的学术语言，同时也为疾病的预后判断及后续治疗决策制定提供了重要的工具。随着对肺癌预后因素的深入认识及研究数据的不断积累和成熟，肺癌TNM分期不断更新。2023年9月在新加坡举行的世界肺癌大会上，第9版TNM分期向全球公布并预计在2024年1月正式采用。本文就肺癌TNM分期的历史沿革、数据来源、第9版分期的主要变化及局限性进行讨论。
【关键词】肺肿瘤; TNM分期; 国际肺癌研究协会
1997年，国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）成立了分期及预后因素委员会，整体负责肺癌的分期工作。从委员会成立至今，分期工作共经历了3个阶段，第1阶段，该分期委员会首先收集了从1990—2000年，来自20个国家共计100869例患者的数据，并递交给癌症研究及生物分析委员会进行全面分析，形成修改TNM分期的初步意见并被国际抗癌联盟和美国癌症联合会采纳，形成第7版肺癌TNM分期。同时，为了对淋巴结转移状态的评估进行统一，IASLC在2009年还制定了淋巴结图谱，对不同解剖位置的淋巴结进行详细定义，以方便后续数据的标准化采集。在第2阶段，IASLC收集了1999—2010年间，来自16个国家共94708例患者的数据并进行分析，从而成为第8版肺癌TNM分期修改的依据，第8版分期主要强调了肿瘤长径及转移范围对预后的影响。第8版TNM分期于2017年开始应用至今。第8版TNM分期公布后，IASLC开始了第3阶段准备并着手数据收集，为第9版更新做准备，此次最重要的变化是分期委员会开始收集并评估分子标志物对预后的影响，并考虑将分子标志物纳入分期的可能性。本次数据库共纳入来自25个国家、75家中心共计124581例患者，其中，18.9%的患者通过电子数据采集系统录入。纳入本次分析的数据中，亚裔患者占比首次超过欧洲患者，比例达到56%，远高于欧洲患者的25%，此外，中东及非洲患者首次实现零的突破，占数据来源的0.1%。剔除病理不明确、生存数据不完善、分期不确定的患者后，最后，共计87043例患者纳入分析及验证（神经内分泌肿瘤及非小细胞肺患者分别纳入8045例和73197例）；就治疗方式而言，47%的患者仅接受手术治疗，手术为最常见的治疗手段。
在第9版TNM分期中，T分期没有任何变化，N分期则进一步根据纵隔淋巴结转移状态分为N2a（单站淋巴结转移）和N2b（多站淋巴结转移）（表1）。M1c则进一步根据患者转移灶涉及的器官系统分为M1c1（多个胸腔外转移灶但局限于同一器官系统）和M1c2（多个胸腔外转移灶涉及不同器官系统）。基于新的分期系统，第8版部分ⅡB期患者在第9版中分期为ⅡA期患者，部分ⅢA期患者变为ⅡB期患者，原Ⅳ期患者整体分期保持不变。
1. N 分期修改依据： 在进行数据分析时，分期委员会发现，p-N2a患者相较于p-N1患者，死亡风险 HR =1.45（95% CI ：1.31～1.60， P ＜0.001），而p-N2b的患者相较于p-N2a的患者死亡风险 HR =1.46（95% CI ：1.32～1.62， P ＜0.001），p-N0、p-N1、p-N2a、p-N2b和p-N3的患者5年生存率分别为83%、58%、51%、40%和28%，生存曲线分开明显，这一差异在临床分期中同样得以体现。在临床分期中，c-N2a的患者相较于c-N1的患者，死亡风险 HR =1.42（95% CI ：1.28～1.56， P ＜0.001），而c-N2b相较于c-N2a的患者，死亡风险 HR =1.27（95% CI ：1.13～1.43， P ＜0.001），c-N0、c-N1、c-N2a、c-N2b、c-N3患者的5年生存率分别为76%、52%、42%、31%和25%。
2. M 分期修改依据： 在进行数据分析时，分期委员会发现，评估为M1c1的患者，相较于M1b，疾病死亡风险提高；评估为M1c2的患者，相较于M1b，疾病死亡风险提高。第8版分期和第9版分期M分期变化具体见表2。
3. TNM 分期修改： 在第9版TNM分期中，第8版分期中ⅡB（T1N1M0）的患者本次归为ⅡA期；第8版ⅢA期（T1N2M0）患者则进一步细分为ⅡB期（T1N2aM0）和ⅢA期（T1N2bM0）；Ⅳ期患者分期保持不变（表3）。
第9版TNM分期预计于2024年1月开始应用，目前，第10版TNM分期委员会正在组建并着手新的分期工作。第9版TNM分期为肺癌患者的预后判断提供了更充分的依据，但仍然存在一些问题。
1. 数据的代表性及完整性的局限性： TNM分期为全世界范围内的学术交流提供统一的学术语言，但纳入分析的患者来源及数量存在较大异质性，致使其数据的代表性有待于进一步完善。第9版TNM分期患者来源中，亚洲和欧洲患者占比超过80%，北美患者占比为16%，虽然首次纳入了非洲及中东地区的患者，但比例仅为0.1%。此外，本次分析纳入的患者诊断时间为2011年1月至2019年12月，所有患者均接受手术、放疗或化疗，无患者接受靶向、免疫治疗，因此，纳入分析的患者未能代表当前全部的诊疗模式和治疗手段。就疾病的病理类型而言，小细胞肺癌、大细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌占比分别为6.4%、1.2%和0.8%。最后，在本次分期中，仅有18.9%的患者数据通过电子数据采集系统录入，由于大量的数据并非为TNM分析所准备，因此，很多患者关键信息丢失而无法分析，这部分患者的排除可能会带来潜在的选择偏倚。因此，如何全面、完整并标准化收集TNM分期所需要的全部数据，有赖于形成一整套完整的数据采集流程。
2. T 分期的局限性： 第9版TNM分期委员会并未对T分期进行任何改变，仍然根据肿瘤大小及邻近器官的侵犯情况决定患者T分期状态，这在一定程度上是对第8版TNM分期的验证。既往有观点认为，胸壁侵犯所导致的T3比其他原因导致的T3（如肿瘤长径＞5且≤7 cm）预后更差。虽然在本次分析中，基于病理的分期确实观察到胸壁侵犯导致的T3患者预后更差，但是在临床分期的数据分析中并未观察到这一规律。因此，委员会认为当前的证据尚不支持这部分患者分期的改动。在T分期中，T3和T4的分期包括多种情况（如胸部、膈神经、心包、同侧同叶的肺转移属于T3，而纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气管、食管、椎体等位置的侵犯属于T4），如何对每种不同的情况进行细化并给予更准确地分期有待于进一步的数据分析。此外，除了目前已经纳入到T分期的因素中，目前尚有其他众多危险因素，包括气道播散、脉管内癌栓、不良病理亚型等因素均与患者较差的预后有关。既往一项研究显示，高达49.4%的患者在术后病理中可观察到气道播散，存气道播散的患者死亡风险较不存在气道播散患者的死亡风险 HR =1.8（95% CI ：1.35～2.40， P ＜0.001）。而病理亚型对预后的影响研究更为广泛，早在2012年已有研究显示，相较于伏壁样等低危病理亚型，以微乳头和实体亚型为主的患者，复发及死亡风险更高。目前包括《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》等国内众多权威指南已经将实体和微乳头亚型列为高危因素，以指导术后辅助治疗的选择。脉管内癌栓形成对预后同样有不良影响，存在脉管内癌栓及不存在脉管内癌栓的患者，5年无复发生存率分别为61.2%和82.0%（ P ＜0.001），5年生存率分别为73.3%和88.1%（ P ＜0.001），对于长径＜3 cm的患者，存在脉管内癌栓和不存在脉管内癌栓的患者，疾病复发和死亡风险 HR 分别为2.54（95% CI ：1.86～3.50， P ＜0.001）和2.53（95% CI ：1.72～3.71， P ＜0.001）。只存在脉管内癌栓与只存在脏层胸膜侵犯的患者，两组无复发生存和总生存均无差别，提示应当将脉管内癌栓形成作为与脏层胸膜侵犯一致的升期因素。最后，部分患者可能存在不止一种分期因素，对于复合多种危险因素的患者是否需要升期，需要进一步研究。
3. N 分期的局限性： 对N2分期的调整是第9版TNM分期的重要变化，这一变化可能会对后续的治疗理念带来一定的影响。既往认为，N2的患者通常接受同步放化疗后的免疫治疗，即PACIFIC模式。而新版TNM分期后，对于单站N2转移的患者，部分患者分期变为Ⅱ期，是否有必要接受术前诱导治疗或者PACIFIC模式治疗，提供了新的研究命题。但N分期中，仍有一些局限性。首先，淋巴结包膜侵犯是否应该纳入分期。有研究显示，存在淋巴结包膜侵犯的患者，死亡风险 HR =1.54（95% CI ：1.31～1.82， P ＜0.001），整体预后与R1患者相似，此外，这部分患者局部复发的风险明显提高，考虑将这部分患者的切缘评估调整为Rx；数据的标准化收集问题在N分期中体现的尤其明显。对于临床分期而言，患者接受何种手段评估淋巴结转移状态（增强CT、正电子发射计算机断层扫描还是超声支气管镜检查），对于病理分期而言，淋巴结清扫或采样的位置、数目，病理医师对淋巴结样本的准确处理（如切片的数量）及评估等均会影响到淋巴结转移状态评估的准确性，而各个国家和地区的临床实践模式存在一定的区别，在这种背景下，建立以TNM分期为目的标准化数据采集系统就显得非常必要。
4. 分子标志物的纳入及评估： TNM分期所采用的数据及随访的时间跨度非常大，因此，数据来源往往落后于临床实践，到目前为止，TNM分期始终都是基于解剖学因素进行评估，但肿瘤诊疗已经进入精准治疗时代，需要将分子标志物纳入预后评估。此外，随着检测技术的进步，肿瘤微小残留灶概念逐渐被接受，越来越多的研究数据显示，术后存在微小残留的患者，其预后显著差于不存在微小残留的患者。第9版TNM分期公布后，分期及预后委员会进行了重组，新的委员会将会在第10版TNM分期中评估这些分子标志物对患者预后的影响并讨论纳入分期的可能性。
肺癌的TNM分期是一项庞大的工程，需要考虑众多因素。由于需要考虑临床分期和病理分期的一致性，因此，很多因素（如气道播散、不良病理亚型等）虽然被认为与预后有关，但由于术前基于影像学很难获得相关信息，这部分因素难以在临床分期中评估，故暂无法纳入分期。此外，作为世界范围内广泛应用的模型，新分期需要与既往分期保持一致且不能过于复杂，否则将会影响其在临床中的应用。最后，新分期推出后，由于需要对淋巴结转移站数进行评估，就意味着临床实践中需要进行多点淋巴结活检，以为临床分期提供充分的依据，从而对临床实践带来一定的影响。总之，新分期推出后，需要临床实践进行最终验证。
参考文献略。
肿瘤医生app已完成肺癌第九版TNM分期上新
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