宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，2022年全球新增病例约为66万，死亡病例约为35万1。近年来，中国宫颈癌的发病率和死亡率呈持续上升趋势，标准化发病率从1999-2000年的2.53/10万上升到2016年的11.34/10万。标准化死亡率从1.42/10万上升到3.36/10万，年均增幅分别为8.5%和5.4%2。据国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年中国宫颈癌新发病例10.9万例，死亡5.9万例，分别占全球发病率和死亡率的18.2%和17.3%3。
目前宫颈癌虽然有规范的治疗方法，但治疗后的患者依然面临复发的困扰，复发性宫颈癌严重影响患者的预后及生存率4,5。对于晚期及复发性转移性宫颈癌尚无有效的疗法，随着免疫学的发展，免疫治疗已经成为晚期及复发性宫颈癌治疗的新策略6。
本文特邀请复旦大学附属肿瘤医院郭秦浩教授解读分享IB1期宫颈癌1例，复旦大学附属肿瘤医院居杏珠教授点评；患者接受根治性手术4年后首次复发出现肺部转移，手术进行肺叶切除后给予化疗+免疫联合治疗，后免疫单药维持治疗。4年之后再次复发，给予卡度尼利单抗进行治疗，目前患者已用药15周期，已实现部分缓解，病情稳定。
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科 副主任医师
复旦大学上海医学院博士，上海市优秀毕业生
上海市医学会妇科肿瘤学委员会青年委员
以第一作者或共同第一作者身份发表SCI论文10余篇
主持国自然项目一项，参与国家及省市级项目多项
参与多项妇科肿瘤临床试验
曾获妇幼新技术引进一等奖及抗癌协会科学技术三等奖各一项
病例分享
基本信息
患者为57岁女性，2014年7月因“同房后阴道出血3个月”就诊。
既往病史
否认高血压、糖尿病、心脏病史。1994年因左卵巢畸胎瘤行左侧附件切除术（具体不详）；2006行胆囊切除术。
妇检
外阴已婚经产式，阴道畅，宫颈重糜，见直径约1cm结节状肿块，子宫后位，常大，双侧宫旁软，双附件区未扪及明显占位。
上腹部CT
肝脏多枚微小囊肿可能，横隔前组小淋巴结影（2014年7月29日）。
盆腔MRI
宫颈肿块，内生性生长，肌层浸润大于1/2，盆腔淋巴结-（2014年7月29日）。
诊断结果
宫颈腺癌IB1期。
治疗方案
2014年7月30日行经腹子宫根治性切除术+盆腔淋巴结清扫术+右侧附件切除术。术后病理：宫颈腺癌，2014年9月22日至2014年10月27日行盆腔外照射。
第一次复发
MRI
宫颈癌术后改变，盆腔目前未见复发征象（2018年8月30日)。
CT
左肺上叶胸膜下不规则结节伴空洞（2018年9月4日）。
手术治疗
2018年10月，外院行左肺上叶切除术。术后病理显示宫颈腺癌肺转移，肿瘤侵脏层胸膜。
PET
宫颈癌综合治疗后，腹膜后淋巴结，FDG代谢略增高，结合既往多次增强CT，大小同前相仿，考虑良性病变；左上肺转移术后，残端条片状FDG代谢增高，纵膈多发淋巴结，FDG代谢增高，左侧胸腔少量积液，均考虑术后改变；左锁骨上小淋巴结，未见FDG代谢异常增高。
基因检测
PD-L1表达为阳性，比例≥5%。
术后治疗
2018月12月23日开始化疗+免疫治疗，白蛋白紫衫醇+卡铂+帕博利珠单抗治疗5疗程。随后帕博利珠单抗200mg，Q3W进行维持治疗10个疗程，后因肝功能损害、垂体前叶功能减退，糖尿病等疾病，同时肺部病灶稳定，予以停药，维持一年余。
第二次复发
CT
两肺数枚小结节部分较前增大，考虑转移，疗效评估疾病进展（PD）（2022年9月15日）。左上肺转移术后改变，余两肺多发转移较前部分增大。肝左叶低密度灶（2022年11月23日）。
PET
双肺多发转移；脾脏FDG代谢增高，两侧锁骨区、肝胃间隙、腹膜后及肠系膜多发小淋巴结，部分FDG代谢增高（2023年3月30日）。
治疗方案
卡度尼利单抗注射液单药 (125mg*3支)375mg，Q3W。首次用药日期：2023年4月4日，最近一次用药日期：2024年3月21日，目前已用药15个周期近1年。总体疗效评估：部分缓解（PR）。
病例小结
本例患者为宫颈腺癌IB1期患者，于2014年7月行经腹子宫根治性切除术+盆腔淋巴结清扫术+右侧附件切除术；根治术后行盆腔辅助放化疗。2018年9月第一次复发，出现肺转移；2018年10月行左肺上叶切除术，术后化疗+免疫治疗，使用K药维持治疗。2022年9月第二次复发，使用卡度尼利单抗进行治疗，目前用药15个周期，患者实现PR。
复旦大学肿瘤学博士
中国抗癌协会 宫颈癌中西整合专委会 常委
中国临床肿瘤学会CSCO 妇科肿瘤专委会 委员
中国研究型医院学会妇产科学专委会 恶性肿瘤化学治疗研究学组 委员
上海市医学会妇科肿瘤学专科分会第四届委员会少见肿瘤学组副组长
上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会神经内分泌肿瘤青年学组委员
中国癌症杂志等多个国内外期刊杂志 审稿专家
MD Anderson访问学者
主持国家自然科学基金多项和省市级课题多项，在国外国内权威期刊发表论文并参与编写著作多篇
擅长妇科肿瘤各种复杂手术和疑难病例的综合治疗
专家点评
宫颈癌晚期会发生盆腔外的转移，如肺、主动脉旁淋巴结和骨骼。其中肺转移发生率约为2.2%-9.1%，从开始主要治疗开始，肺转移的平均检测间隔为2-46个月；组织学上，宫颈腺癌和未分化癌患者肺转移的发生率较高。肺转移可能有多种形式：单发或多发结节、癌性淋巴管炎、瘤栓、支气管内转移和胸腔积液7。患者常无明显肺部体征，大多在随访时通过常规胸部X光检查或计算机断层扫描发现。宫颈癌肺转移患者的治疗包括手术切除、化疗和放疗，治疗选择有限8。
近年来，免疫疗法已被证明是可以改善转移性宫颈癌临床的一种有前景的治疗方法9。绝大多数宫颈癌由高危HPV病毒感染引起10，高达84.7%的宫颈癌患者PD-L1阳性11，这为宫颈癌免疫治疗奠定了基础。常见的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂，单独的靶向PD-1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂在治疗恶性肿瘤方面已展现出显著的临床益处。两种免疫检查点抑制剂的作用机制互补，因此两者的共同时使用也是临床在研究的主题12。在此背景之下，全球首个PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物卡度尼利单抗诞生，卡度尼利单抗相较于PD-1单抗联合CTLA-4单抗的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势13。
2023年10月发表于《柳叶刀·肿瘤学》的AK104-201研究对卡度尼利单抗单药二线治疗复发或转移性宫颈癌进行观察14。患者使用卡度尼利单抗6 mg/kg，Q2W进行治疗。结果显示，全人群客观缓解率（ORR）为32.3%，其中14例患者获得完全缓解（CR，14.1%），18例患者获得PR（18.2%）。63例PD-L1阳性（CPS≥1）患者中：11例患者获得CR（17.5%），16例患者获得PR（25.4%），整体ORR高达42.9%。18例PD-L1阴性患者中：3例患者获得疾病缓解，ORR为16.7%。无论是PD-L1阳性患者还是阴性患者，均能从卡度尼利单抗单药治疗中获益。全人群中，中位无进展生存期（mPFS）达3.7月，12月PFS率达24.9%；中位总生存期（mOS）未达到，12月OS率达59.9%。在63例PD-L1阳性（CPS≥1） 患者中，mPFS达5.8月，12月PFS率达30.0%；mOS 未达到，12月OS率达66.8%。
基于卡度尼利单抗优异的临床结果，2023年《CSCO宫颈癌诊疗指南》推荐卡度尼利单抗用于宫颈癌晚期二线及以上治疗(2A类)15。2023版《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南》也推荐卡度尼利单抗用于治疗既往治疗失败的复发/转移性子宫颈癌患者(2A类) 16。卡度尼利单抗开创了肿瘤双免疫治疗的新时代，除了宫颈癌二线及以上治疗之外，宫颈癌一线治疗的临床数据也在积极探索中，有望为患者带来更多获益！
1. WHO官网. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer
2. Mingzhu Li, et al. Guidelines for cervical cancer screening in China. Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine. 2023;3(4):189–194.
3. Singh D, Vignat J, Lorenzoni V, Eslahi M, Ginsburg O, Lauby-Secretan B, Arbyn M, Basu P, Bray F, Vaccarella S. Global estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2020: a baseline analysis of the WHO Global Cervical Cancer Elimination Initiative. Lancet Glob Health. 2023 Feb;11(2):e197-e206. doi: 10.1016/S2214-109X(22)00501-0. Epub 2022 Dec 14. PMID: 36528031; PMCID: PMC9848409.
4. Li J, Liu G, Luo J, Yan S, Ye P, Wang J, Luo M. Cervical cancer prognosis and related risk factors for patients with cervical cancer: a long-term retrospective cohort study. Sci Rep. 2022 Aug 17;12(1):13994. doi: 10.1038/s41598-022-17733-8IF: 4.6 Q2 . PMID: 35978078; PMCID: PMC9385852.
5. 巨宇叶,等. 复发性宫颈癌的治疗现状及进展. 国际妇产科学杂志. 2021;48(1):56-70.
6. 李英,等. 复发性宫颈癌免疫治疗的研究进展. 中国妇产科临床杂志. 2023;24(1):108-110.
7. Kanthan R, Senger JL, Diudea D. Pulmonary lymphangitic carcinomatosis from squamous cell carcinoma of the cervix. World J Surg Oncol. 2010 Dec 3;8:107. doi: 10.1186/1477-7819-8-107. PMID: 21129213; PMCID: PMC3006383.
8. Chen X, Chen L, Zhu H, Tao J. Risk factors and prognostic predictors for Cervical Cancer patients with lung metastasis. J Cancer. 2020 Aug 8;11(20):5880-5889. doi: 10.7150/jca.46258. PMID: 32922530; PMCID: PMC7477410.
9. Li G, Cheng M, Hong K, Jiang Y. Clinical Efficacy and Safety of Immunotherapy Retreatment in Metastatic Cervical Cancer: A Retrospective Study. Onco Targets Ther. 2023;16:157-163
https://doi.org/10.2147/OTT.S400376
10. Wang Y, Li G. PD-1/PD-L1 blockade in cervical cancer: current studies and perspectives. Front Med. 2019 Aug;13(4):438-450. doi: 10.1007/s11684-018-0674-4. Epub 2019 Mar 2. PMID: 30826965.
11. Huang RSP, Haberberger J, Murugesan K, Danziger N, Hiemenz M, Severson E, Duncan DL, Ramkissoon SH, Ross JS, Elvin JA, Lin DI. Clinicopathologic and genomic characterization of PD-L1-positive uterine cervical carcinoma. Mod Pathol. 2021 Jul;34(7):1425-1433. doi: 10.1038/s41379-021-00780-3. Epub 2021 Feb 26. PMID: 33637877.
12. Wojtukiewicz MZ, Rek MM, Karpowicz K, Górska M, Polityńska B, Wojtukiewicz AM, Moniuszko M, Radziwon P, Tucker SC, Honn KV. Inhibitors of immune checkpoints-PD-1, PD-L1, CTLA-4-new opportunities for cancer patients and a new challenge for internists and general practitioners. Cancer Metastasis Rev. 2021 Sep;40(3):949-982. doi: 10.1007/s10555-021-09976-0. Epub 2021 Jul 8. PMID: 34236546; PMCID: PMC8556173.
13. 康方生物官网. https://www.akesobio.com/cn/rd-and-science/products-center/cadonilimab/
14. Gao X, et al. Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2023 Oct;24(10):1134-1146. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00411-4. PMID: 37797632.
15. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)宫颈癌诊疗指南 2023. 北京 :人民卫生出版社, 2023.
16. 中华医学会妇科肿瘤学分会. 妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南(2023 版). 现代妇产科进展. 2023;32(5):321-348.
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