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2024年骨髓纤维化异基因造血干细胞移植更新：风险分层和管理的当前数据和应用综述（上）

03月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨髓纤维化（MF）是一种费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN），临床表现具有高度异质性，通常可分为原发性骨髓纤维化（PMF），或继发于原发性血小板增多症或真性红细胞增多症（继发性骨髓纤维化，SMF）。目前，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是MF患者唯一的治愈性疗法，且每年接受allo-HSCT的MF患者数量稳步增加。
近日，American Journal of Hematology杂志发表一篇综述，回顾了接受allo-HSCT的MF患者预后改善方面的最新进展。文章详细从13个不同层面讨论了allo-HSCT治疗MF的诊疗更新和变化情况，包括患者选择、预后评分系统、脾肿大管理、预处理方案、移植结局预测、干细胞来源、干细胞供体、移植物抗宿主病（GvHD）预防、急变期患者、造血重建、疾病标志物、供体嵌合以及复发患者的治疗。【肿瘤资讯】现将重点内容荟萃如下，以飨读者。为方便阅读，分为上、下两篇，本文为上篇。

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1.器官功能

第一步是进行全面评估，以确保患者有足够的器官功能储备来承受移植过程中的生理应激，包括预处理方案的毒性，以及移植后并发症，如GVHD、全血细胞减少症和感染。此外，全面的社会心理评估也很重要。应评估心脏、肺、肝和肾功能，且通常每个机构都有HCT的常规实践。心脏功能一般通过超声心动图或MUGA扫描进行测量，EF值一般 50%为临界值。需要特别注意肺动脉收缩压（PASP）。肺动脉高压（PASP >24 mmHg）与较差预后（OS 58.9% vs. 88.8%；P=0.024）有显著相关性，主要是由于非复发死亡（NRM）率增加（21.6% vs. 7.1% P=0.007）。应通过完整的肺功能检查评估肺功能，充分的肺功能定义为一氧化碳弥散量（DLCO）和FEV1 > 50%。肾功能一般通过估算的GFR或实际肌酐清除率大于60 mL/min进行评估。肝功能测量应确保胆红素小于正常值上限的2倍，除非患者有Gilbert综合征。

MF是一种老年病，确诊时的中位年龄为67岁。然而，由于器官功能和并发症在老年人中更为普遍，传统上HSCT多用于年龄<60岁的患者，且清髓性预处理（MAC）方案更为常见。在过去的几十年中，减低强度预处理(RIC)的使用使HSCT的可及性更高。Kroger等人报告，在中位年龄为67岁（65~74 岁）的患者中，估计6年PFS率和OS率分别为60%和64%；1年NRM为 21%。因此，一般来说，即使是>70岁的患者，如果体质特别好，也可考虑移植：但是，目前还没有针对老年MF患者的研究，以评估中危-2或高危DIPSS是否仍可预测>70岁患者进行移植的生存优势。

2. 预后评分系统

在进行全面体检后，需要评估患者的病情是否足以承担allo-HSCT的风险。在过去几年中，已经开发出了几种预后评分系统，用于确定可能发生疾病进展的患者，因而发病和死亡风险较高。使用最广泛的是动态国际预后积分系统（DIPSS）：年龄>65岁、有全身症状、外周血母细胞计数≥1%、白细胞计数（WBC）>25× 10⁹/L，得1分；血红蛋白<10 gr/L，得2分。在年龄调整后的DIPSS中，WBC >25 × 10⁹/L为1分，血红蛋白<10 gr/L、全身症状和外周血母细胞计数≥1%为2分。

对DIPSS分型MF患者进行的生存比较显示，无论接受或不接受allo-HSCT，DIPSS中危-2和高危MF患者的HSCT后生存率都较高；DIPSS中危-1患者无差异，而DIPSS低危患者的生存率明显较低。因此，DIPSS中危-2和高危患者应考虑行allo-HSCT。对于继发性骨髓纤维化患者，可采用DIPSS-Plus或MYSEC-PM。

3. DIPSS中危-1患者是否应接受allo-HSCT？

DIPSS中危-1患者通常被认为没必要进行HSCT。然而，但一种新的预后评分MIPSS-70（突变国际预后评分系统）可用于识别存在所谓有害突变的患者，这些突变包括ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2和U2AF1。结合细胞遗传学数据，还可以使用进一步增强的预后工具MIPSS 70+ v2.0。虽然被归类为DIPSS中危-1，但有一个和多个有害突变的患者预期寿命会缩短，因此可考虑进行HSCT。还有一种仅使用核型和突变分析的预后评分系统（GIPSS，或基因启发预后评分系统）：该系统基于不利核型、无CALR-1突变、存在ASXL1或SRSF2或U2AF1，将患者分为低危、中危-1 、中危-2和高危四类，中位生存期分别为26年、8年、4年和2年。

4. RR6模型

最近的一项研究表明，在接受芦可替尼治疗的患者中，6个月时脾脏体积缩小35% (RSV35)是重要的生存指标，其他指标包括芦可替尼剂量和红细胞输注需求。RR6模型可应用于芦可替尼治疗6个月后的MF患者，以识别以下患者：(1)已获批二线治疗的候选者（高危和特定中危患者）；(2)allo-HSCT的候选者（在开始芦可替尼治疗时移植指征不明确的高危患者）；(3)因生存期有限而需要进行二线干预试验的患者（高危和特定中危患者）。

5. 脾肿大和移植前治疗的影响

脾肿大是骨髓纤维化的标志性特征之一，巨脾可增加移植功能不良和移植失败的风险，与不良HSCT结局相关。这可能是由于CD34+细胞早期聚集在脾脏，以及血管细胞粘附分子1（VCAM-1）的缺失导致骨髓归巢缺陷。在一项登记研究中，HSCT时脾脏增大（肋骨下缘以下超过15cm）与较差的OS显著相关，原因是NRM率过高，而不同大小的脾脏在复发方面没有差异。

HSCT前有三种治疗脾肿大的方案：(1) JAK2抑制剂治疗，(2)脾切除术，以及(3)脾照射。JAK2抑制剂是目前治疗MF患者的标准疗法，可使超过50%的患者脾脏缩小。据报道，对于对芦可替尼难治的患者，fedratinib可产生68%的最佳总SVR35 ，其中86%的缓解者可保持持续缓解。与芦可替尼单药治疗相比，芦可替尼联合不同药物（如塞利尼索/芦可替尼、pelabresib/芦可替尼或navitoclax/芦可替尼）不仅能提高SVR35，在某些情况下还能减少骨髓纤维化。

脾切除术是在移植前缩小脾脏体积的第二种选择：对大多数患者都可行，但也没有并发症，尤其是血栓形成：脾切除术与血液学恢复更快有关，但可能复发风险更高，因此没有生存优势。最后，脾脏照射可缩小脾脏体积，且不会出现脾切除术中出现的明显血管并发症，初步结果似乎很有希望。对于巨脾患者，移植后可能只会出现脾脏明显缩小的情况，在这种情况下，如果移植功能不佳且供体嵌合状态完全，则可能在移植后进行脾脏切除术。打算接受脾切除术的患者应接种脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌疫苗，并进行相应抗生素预防。

6. 预处理方案

目前最常见的预处理方案是氟达拉滨联合烷化剂(白消安、美法仑或塞替派)，其中氟达拉滨剂量范围为120~180 mg/m²。一项前瞻性随机试验比较了氟达拉滨-白消安联合用药和氟达拉滨-塞替派联合用药：NRM、复发率和生存率在统计学上没有差异。然而白消安组100天混合嵌合率（77%）高于塞替派组（32%）（P=0.005），两组的3年复发率均较高（分别为36%和24%）。氟达拉滨联合美法仑治疗110例患者，中位随访64个月，5年OS为65%。据报道，两种烷化剂联合使用可提高移植后1个月内完全供者嵌合的患者比例，并显著降低复发率：在一项研究中，患者在接受塞替派-白消安-氟达拉滨（TBF）治疗后完全嵌合率为87%，而接受FLU-BU、FLU-MEL或FLU-THIO治疗的患者完全嵌合率仅为45%；5年复发率分别为9%和43%。两组的5年无病生存率（DFS）为 63% vs. 43%。在其他研究中，TBF联合疗法也取得了令人鼓舞的结果，复发率较低。表1列出来部分回顾性和一项前瞻性随机研究。

表1.

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在一项大型登记研究中，单变量分析显示，随着时间的推移，OS并未改善，这可能是由于患者中位年龄从49岁增加到目前的59岁；然而，在一项包括患者年龄和供体类型的多变量分析中，随着时间的推移，OS有所改善（P=0.01），尽管复发风险和NRM的变化的显著性仍不显著。这凸显了MF患者接受allo-HSCT的复杂性，以及改进预处理方案和预防GvHD的必要性。

参考文献

Haris Ali, Andrea Bacigalupo; 2024 update on allogeneic hematopoietic stem cell transplant for myelofibrosis: A review of current data and applications on risk stratification and management;Am J Hematol.2024;1‐8.doi：10.1002/AJH.27274.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

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