肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）起病隐匿，多达半数的患者初诊即为晚期阶段；由于缺乏有效的治疗手段，晚期HCC患者预后极差：有数据显示，合并大血管侵犯的CNLC Ⅲa期HCC患者的中位生存期仅5.7个月[1]。近年来，HCC的系统抗肿瘤治疗与综合治疗取得了长足进步，系统抗肿瘤治疗和/或局部治疗控制肿瘤的效果为中晚期HCC患者行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供了更多可能[2]。尤其是免疫检查点抑制剂与抗血管生成靶向药物的联合，已逐渐成为晚期HCC治疗的主流方式，并被认为是未来十年提高HCC人群整体5年生存率的突破口和主攻方向[1]。其中，在诸多免疫检查点抑制剂中，由我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由徐州医科大学附属医院肝胆胰外科的张斌、单文刚两位医生为大家分享并解读一则病例，该病例为4个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合2次TACE成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除，并在术后辅助治疗中持久有效抗癌的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已达7个月。
指导专家
徐州医科大学附属医院
肝胆胰外科一病区主任 主任医师 副教授
医学博士，博士生导师
徐州医科大学附属医院普外科副主任（主持工作）
徐州医科大学附属医院肝胆胰外科一病区主任
徐州医科大学外科学系外科学总论教研室副主任
徐州医科大学外科学系普通外科学教研室副主任
中国抗癌协会康复会肝胆胰专业委员会委员
中国抗癌协会加速康复肿瘤外科专委会委员
中国研究型医院学会消化外科专业委员会委员
江苏省医师协会肝癌专业委员会青委会副主任委员
江苏省医师协会外科医师分会胆道学组副组长
江苏省研究型医院学会肝胆疾病精准治疗专委会副主任委员
江苏省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
江苏省医学会外科学分会委员
江苏省医学会肿瘤学分会肝胆肿瘤学组委员
徐州市医学会外科学专业委员会秘书长兼委员
徐州市医学会外科学专业委员会肝胆胰学组副组长
徐州市抗癌协会肝胆专业委员会副主任委员
徐州市免疫学会副理事长
《HEPATOLOGY》中文版编委
第三届APHAB腹腔镜肝切除手术菁英赛全国总决赛二等奖
致力于肝胆胰外科的临床和基础研究，在达芬奇手术机器人、腹腔镜微创和开放手术方面均具有较深造诣，江苏省“333人才工程”培养对象，先后主持或参与3项省级以上课题，江苏省卫健委新技术引进奖一等奖一项，国家发明专利一项，江苏省抗癌协会科学技术奖三等奖一项，以第一作者发表科研论著20余篇，其中SCI论文10余篇
分享专家
徐州医科大学附属医院
肝胆胰外科 主治医师
硕士研究生
江苏省研究型医院学会肝胆疾病精准治疗专业委员会青年委员
病例详情
01基本情况
患者男性，38岁。
主诉：右上腹隐痛2月余，发现肝占位2天。
现病史：患者约2个月前无明显诱因下出现右上腹部疼痛，呈间断性隐隐作痛，无恶心、呕吐，无畏寒、发热，无头晕、头痛，全身皮肤黏膜无黄染。当时未在意，未正规诊治。后因腹痛症状逐渐加重，于2天前行腹部超声检查，提示：肝占位性病变。为求进一步诊治，特来我院，遂以“肝占位”收入我科。
既往史：既往有“慢性乙型病毒性肝炎”（大三阳）病史15年，未进行抗病毒治疗。2年前因患肾结石进行手术治疗，具体不详。余无特殊。
个人史及家族史：无特殊。
体格检查：无特殊。
02辅助检查
入院（2022-11）实验室检查：
●血常规：无明显异常。
●肝肾功能：无明显异常。
●凝血功能：无明显异常。
●肿瘤指标：AFP：>2000ng/mL；PIVKA-II：46085ng/mL。
●乙肝相关检查：HBsAg（+）；HBeAg（+）；HBcAb（+）；HBV-DNA定量：2.03×105IU/mL。
2022-12-01腹部磁共振（MRI）普美显增强扫描示：肝右叶巨块型肝细胞癌伴出血、肝S3段肝细胞癌表现；门静脉右支栓子形成；肝硬化，脾大。
2022-12-01腹部MRI影像
03临床诊断
原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）
慢性乙型病毒性肝炎（Child-Pugh A级）
乙肝肝硬化
04治疗经过
经院内多学科会诊(MDT)讨论，该患者诊断原发性肝癌明确，肿瘤巨大，累及门静脉右支，CNLC分期IIIa期，指南推荐优先选择TACE、系统抗肿瘤治疗。而且该患者肝S3段还有一处肿瘤病灶，不排除是肝右叶肿瘤发生肝内转移可能，如直接选择手术切除，需行右半肝切除+肝S3段部分切除术，手术切除范围大，术后发生肝功能不全风险高，且无法保证能达到根治性切除。遂决定在积极抗病毒治疗的基础上，先行“系统用药+局部介入”的多模式转化治疗，以争取尽快获得R0切除的机会，术后积极行辅助治疗以降低复发风险。
1、转化治疗及疗效评估
于2022-12-06启动靶免联合系统抗肿瘤治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w+仑伐替尼8mg po qd。
于2023-01-05给予实施首次TACE局部介入治疗，术中予栓塞肝右叶肿瘤供血血管，用药为：超液化碘化油和伊达比星混合乳剂2mL、栓塞微球（粒径100-300μm）2mL。
首次TACE术中影像
于2023-02-16再次实施TACE术，此次栓塞针对肝左叶肿瘤，用药为：超液化碘化油、伊达比星、利多卡因混合乳剂2mL，并予灌注雷替曲塞2mg。
第二次TACE术中影像
经四个周期”替雷利珠单抗+仑伐替尼“靶免联合治疗+两次TACE术，患者AFP快速下降，并维持在较低水平。
患者AFP变化趋势图
于2023-03-08行腹部CT检查，结果提示：肝癌介入术后碘油沉积，原左右肝瘤灶体积均缩小，肿瘤活性大幅降低。
2023-03-08腹部CT影像
经全面评估患者病情和再次MDT讨论，认为患者转化治疗效果显著，且术前评估显示患者Child-Pugh 分级：A级，吲哚氰绿15分钟滞留率（ICG-15）：11%，已具备达到R0切除的条件。
2、手术及术后辅助治疗
于2023-03-10在全麻下予行“肝右后叶切除+肝左外叶部分切除+门静脉切开取栓+胆囊切除术”，手术过程顺利，未出现明显手术并发症，患者恢复良好。
术后病理示：（右后叶肝肿瘤）镜下见大片凝固性坏死，未见明确肿瘤残留，周围肝组织部分示结节性肝硬化；（左外叶肝肿瘤）镜下见大片凝固性坏死，局灶可见少许肝细胞性肝癌肿瘤细胞残留，周围肝组织部分示结节性肝硬化。提示达到了R0切除。
病理检查报告单截图
术后继续在抗病毒治疗的基础上，积极给予按原系统抗肿瘤方案行术后辅助治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w+仑伐替尼8mg po qd，自术后一个月后（2023-04-24）开始用药。
随访期间定期复查影像学检查及化验肿瘤学指标，见患者始终处于无瘤生存状态。
最近一次影像学复查（2023-10-18腹部MRI）示：肝细胞癌靶免+介入+手术治疗后改变，肝内未见活性瘤灶，肝内外均未见明确复发、转移迹象。
2023-10-18腹部MRI影像
疗效评估：4个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合2次TACE成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除，并在术后辅助治疗中持久有效抗癌，目前（截至2023-10-18）患者RFS已达7个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
转化治疗是将不可切除的HCC转化为可切除HCC，是中晚期HCC患者获得根治性切除和长期生存的途径之一[2,3]。其中，靶免联合系统抗肿瘤方案在HCC的转化治疗中已显示出较高的有效率和良好的安全性，得到了业内普遍认可[1,3]。此外，研究表明，系统抗肿瘤治疗联合局部治疗有望获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率[2]。基于此，对于本例初诊不可切除的CNLC IIIa期HCC患者，我们采取了“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合TACE局部治疗的转化治疗策略。考虑到本例患者合并高危复发风险（肿瘤长径＞5cm、微血管或大血管侵犯等）[4]，为尽可能地降低术后复发风险，我们在患者术后一个月左右，沿用原靶免方案为其进行了术后辅助治疗。
近年来，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在不可切除中晚期HCC治疗中的表现非常抢眼。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[5]。在BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。此外，2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）公布的一项研究显示，与“替雷利珠单抗+酪氨酸激酶抑制剂”的二联方案相比，“替雷利珠单抗+酪氨酸激酶抑制剂+TACE”的三联方案患者中位 PFS（12.7个月 VS 8.4个月）、ORR（55.0% VS 27.3%）均更具优势[7]。以上研究数据彰显了替雷利珠单抗在不可切除HCC治疗中能够快速缩瘤、持久抗癌的强大疗效，且安全性可控。此外，作为国产自研药物，替雷利珠单抗还具有价格便宜、可及性高的优势，这是其成为临床医生和广大HCC患者优选药物的另一个重要原因。
基于上述证据和相关指南、共识推荐，对于该案例中的IIIa期HCC患者，我们通过4个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合2次TACE成功转化实现了R0切除。为降低术后复发风险，我们继续采取原靶免联合抗肿瘤方案为患者实施了术后辅助治疗，达到了持久有效遏制肿瘤复发转移的目的。而且，整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应，可见替雷利珠单抗联合靶向药物治疗晚期HCC具有良好的安全性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多不可切除的晚期HCC患者重获R0切除的机会，并实现长期无瘤生存的愿望。
[1]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[7]Zhong Chen, et al.A real-world study of tislelizumab (Anti-PD-1) plus tyrosine kinase inhibitors for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma.2023 ESMO IO Abstract 91P.
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