近日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士和袁庶强教授共同作为通讯作者，在国际顶级期刊CA: A Cancer Journal for Clinicians（IF 685.2）发表题为“Advances in therapeutic approaches to gastric cancer”的重磅综述，系统阐述了胃癌治疗领域的最新进展与未来方向。
胃癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年新发病例近100万例，且多数患者确诊时已处于进展期。随着内镜切除与微创手术、围手术期化疗与免疫治疗、HER2与CLDN18.2靶向治疗以及抗体偶联药物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的不断突破，胃癌诊疗正加速迈入生物标志物驱动、多学科协作的个体化精准治疗时代。本文对该综述的核心内容进行编译，以飨读者。
疾病负担与分子分型：精准治疗的基石
根据GLOBOCAN 2022统计，胃癌新发病例约96.8万例、死亡病例约66.0万例，发病率和死亡率均居全球恶性肿瘤第五位。疾病负担呈现显著地域差异，东亚发病率最高，中国、日本和韩国合计约占全球病例的53%。幽门螺杆菌感染是非贲门胃癌的首要病因，高盐饮食、腌制食品、吸烟、重度饮酒及肥胖均为明确的危险因素，约10%的胃癌呈现家族聚集性。
传统的Lauren分型将胃癌分为肠型和弥漫型（图1），但单纯形态学分型已无法满足精准治疗需求。癌症基因组图谱（TCGA）将胃癌划分为EB病毒阳性、微卫星不稳定（MSI）、基因组稳定和染色体不稳定四个分子亚型；中山大学肿瘤防治中心开发的多组学分型（MOS）系统进一步整合基因组与肿瘤微环境特征，可有效分层接受抗PD-1治疗的患者。在驱动基因层面，约15%的患者存在HER2扩增或过表达，约40%的胃癌存在CLDN18.2过表达，而CDH1胚系突变与遗传性弥漫型胃癌密切相关，这些分子特征共同构成了当前靶向治疗的靶点基础。
早期胃癌：微创治疗兼顾根治与功能保留
随着筛查普及，早期胃癌检出率稳步提升，内镜切除已成为经验丰富中心的优选方案。基于JCOG0607研究，日本胃癌学会指南将内镜黏膜下剥离术（ESD）的绝对适应证扩展至无溃疡、直径＞2cm及伴溃疡、直径≤3cm的分化型黏膜内癌；JCOG1009/1010研究进一步将直径<2cm的未分化型黏膜内癌纳入其中。与传统胃切除术相比，ESD在肿瘤学控制相当的前提下，具有费用更低、恢复更快、保留正常消化道解剖结构和术后生活质量更优等优势。
然而，一项纳入205例早期胃癌患者的回顾性分析显示，即使术前影像未见可疑淋巴结，黏膜内癌和黏膜下癌的区域淋巴结转移率仍分别达8.8%和16.6%。因此，团队仅对无疑似淋巴结转移、直径<2cm的分化型黏膜内癌审慎推荐内镜切除，其余患者建议接受胃切除术联合规范淋巴结清扫，内镜切除未达治愈标准者需及时行补救性手术。准确分期、严格把控适应证和及时的补救手术，是保障长期疗效的关键。
局部进展期胃癌
D2根治术联合微创手术确立外科标准
荷兰多中心研究15年随访证实，D2淋巴结清扫较D1清扫显著降低胃癌特异性死亡率（37%对48%，P＜0.01），而JCOG9501研究表明在D2基础上增加预防性腹主动脉旁淋巴结清扫并无生存获益，由此确立了D2清扫作为根治性胃切除术的标准地位。在微创领域，KLASS-01、JCOG0912、CLASS-01及LOGICA等多项随机研究证实，腹腔镜手术在早期及局部进展期胃癌中肿瘤学结局不劣于开放手术，且围手术期恢复和长期生活质量更优，微创胃切除术正逐步成为标准治疗方式。
围手术期化疗：东西方路径各具证据
东亚研究确立了D2术后辅助化疗的地位。ACTS-GC研究显示，S-1辅助治疗将病理Ⅱ～Ⅲ期患者5年总生存（OS）率由61.1%提高至71.7%（HR为0.67）；CLASSIC研究证实卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）辅助治疗带来9%的5年OS获益（78% vs 69%，HR为0.66）。JACCRO GC-07和CAPITAL研究则提示，S-1联合多西他赛或奥沙利铂可进一步改善Ⅲ期患者预后。
西方研究则以围手术期化疗为主导。MAGIC研究首次证实围手术期化疗较单纯手术显著改善5年OS率（36.3% vs 23.0%，HR为0.75）；FLOT4研究显示FLOT方案较传统三药方案进一步提高R0切除率（84% vs 77%）和病理完全缓解（pCR）率（16% vs 6%），中位OS由35个月延长至50个月（HR为0.77）。中国RESOLVE研究表明，围手术期SOX方案较术后CAPOX方案带来有临床意义的生存改善（5年OS率60.0% vs 52.1%，HR为0.79）。随着D2手术在西方普及，全球围手术期策略正趋于融合。
围手术期免疫治疗开启新时代
对于错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）患者，“去化疗”策略已初现曙光。NEONIPIGA研究和INFINITY研究采用PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂进行术前治疗，pCR率分别达59%和60%，基于病理缓解的深度，美国国家综合癌症网络（NCCN）已将围手术期免疫治疗列为dMMR/MSI-H胃癌的优选方案。
对于错配修复功能完整患者，化疗基础上联合免疫治疗成为热点。MATTERHORN研究显示，度伐利尤单抗联合FLOT将pCR率由7.2%提高至19.2%，2年无事件生存（EFS）率由58.5%提高至67.4%（HR为0.71），2年OS率由70.4%提高至75.7%（HR为0.67）；ASTRUM-006研究证实，斯鲁利单抗联合SOX使PD-L1综合阳性评分（CPS）≥5患者的3年EFS率由49%提高至57%（HR为0.73）。值得注意的是，KEYNOTE-585研究虽将pCR率由2.8%提高至14.2%，但5年OS率差异未达统计学显著（55% vs 49%，HR为0.86），提示化疗骨架的免疫原性（奥沙利铂对比顺铂）可能影响免疫联合的获益程度，而精准的生物标志物筛选仍是未来方向。此外，ATTRACTION-5研究为阴性结果，目前不推荐直接手术后采用免疫辅助治疗。
晚期胃癌：生物标志物驱动的治疗格局
HER2靶向：从单抗到ADC的跨越
ToGA研究确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌中的一线标准地位（中位OS为13.8个月 vs 11.1个月，HR为0.74）；KEYNOTE-811研究在此基础上联合帕博利珠单抗，中位OS进一步延长至20.0个月（对照组16.8个月，HR为0.80）。后线治疗中，新一代ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）在DESTINY-Gastric04研究中击败雷莫西尤单抗联合紫杉醇这一既往二线标准（中位OS为14.7个月 vs 11.4个月，HR为0.70），成为曲妥珠单抗治疗失败后的优选方案；中国自主研发的HER2 ADC维迪西妥单抗亦提供了新的治疗选择。
CLDN18.2：HER2之后的又一里程碑靶点
CLDN18.2在约30%～40%的胃癌中异常表达，且与HER2阳性重叠有限，显著拓宽了靶向治疗获益人群。SPOTLIGHT研究显示，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6将CLDN18.2阳性、HER2阴性患者的中位OS由15.5个月延长至18.2个月（HR为0.75）；GLOW研究中，佐妥昔单抗联合CAPOX将中位OS由12.16个月延长至14.39个月（HR为0.77），主要新增毒性为恶心、呕吐等胃肠道反应。佐妥昔单抗由此确立了CLDN18.2阳性晚期胃癌一线治疗新标准。
免疫联合化疗重塑一线治疗
免疫治疗使晚期胃癌一线治疗中位OS延长约3个月，死亡风险下降约25%。CheckMate 649研究中，纳武利尤单抗联合化疗的中位OS达14.4个月（对照组11.1个月，HR为0.71）；RATIONALE-305、ORIENT-16、GEMSTONE-303和KEYNOTE-859等研究一致证实，PD-1/PD-L1抑制剂联合以奥沙利铂为基础的化疗可显著改善生存。KEYNOTE-062的阴性结果与后续奥沙利铂骨架研究的成功形成对照，提示奥沙利铂可更有效诱导免疫原性细胞死亡，化疗骨架的选择应从单纯疗效考量转向兼顾免疫调节潜能。PD-L1 CPS仍是核心筛选指标，而MSI-H、高肿瘤突变负荷及多组学整合模型、人工智能预测框架正在推动患者分层走向多维度、动态化。
新兴疗法：从双抗到细胞治疗
双特异性抗体展现突破潜力。COMPASSION-15研究显示，PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗联合化疗将HER2阴性晚期胃癌中位OS由10.8个月延长至15.0个月（HR为0.62），且获益不受PD-L1表达水平限制；靶向转化生长因子β的双功能融合蛋白SHR-1701联合化疗同样显著改善生存（中位OS为15.8个月 vs 11.2个月，HR为0.66）。
CLDN18.2靶向治疗持续拓展边界。ADC药物CMG901、SHR-A1904在经治患者中显示出具有临床意义的缓解率；CLDN18.2特异性CAR-T疗法satri-cel在CT041-ST-01研究中将中位无进展生存期由1.77个月延长至3.25个月（HR为0.37），客观缓解率由4%提高至22%，已于2026年6月在中国获批用于经至少二线治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌患者，成为实体瘤细胞治疗的重要里程碑。此外，FGFR2b单抗bemarituzumab、DKK1抑制剂、c-MET靶向ADC（ABBV-400）以及针对NTRK融合、BRAF V600E突变、RET融合的精准药物，共同勾勒出胃癌治疗的下一片版图。
Wang F, Wang ZX, Zhang YJ, et al. Advances in therapeutic approaches to gastric cancer. CA Cancer J Clin. 2026;76(5):e70103. doi:10.3322/caac.70103.
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