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多功能双金属纳米平台靶向HER2阳性乳腺癌：协同局部热疗为吡咯替尼增效

02月29日

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约20-25%的患者为HER2过表达^[1-2]，具有侵袭性高、易复发和远处转移，预后差等特点。单克隆抗体药物如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但耐药性和疾病进展是现有挑战，且高剂量长期治疗显著影响生活质量。近日，山东大学材料科学与工程学院蒋妍彦教授团队在Advanced Science发表了一项研究^[3],描述了以贵金属作为载体的靶向药物递送系统在治疗HER2阳性乳腺癌的抗肿瘤效果。在体外及小鼠模型中，该纳米治疗平台经治后展示出肿瘤体积显著减小。【肿瘤资讯】特对主要内容进行整理，以飨读者。

研究背景

吡咯替尼（PYR）是一种小分子、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过对细胞内ATP结合域内的半胱氨酸残基进行烷基化来实现永久受体失活。与大分子单克隆抗体药物相比，小分子TKIs更容易穿过血脑屏障。在临床研究中，PYR已证明可有效改善HER2阳性乳腺癌患者的无病生存期和总生存期。然而，其游离形式存在生物利用度差、作用期短及全身器官毒性等局限性。因此，基于纳米载体的药物递送作为一种潜在方法，可刺激响应纳米载体被广泛应用于促进生物活性物质的受控释放和持续递送，特别是与外部物理刺激相结合的新疗法。

贵金属基纳米载流子，特别是金和银空心纳米壳（AuAg HNSs），因其良好的生物相容性、稳定性等离子体共振（LSPR）特性，被视为纳米载体的最有前景的药物递送系统之一。这些纳米壳具有独特的空心内部和多孔壁结构，可有效载药，并能在特定刺激下释放药物，如pH或温度变化。此外，AuAg HNSs具有出色的NIR光吸收能力，可用于肿瘤细胞的光热治疗，并在近红外光照射下触发表面等离子体共振，增强其催化活性，进而促进活性氧（ROS）的产生，破坏肿瘤细胞稳态平衡。

研究者团队设计了一种多功能金银空心纳米载体系统，用于靶向多模式协同治疗HER2阳性乳腺癌（图1）。通过简单的电置换方法合成了AuAg HNSs，从而产生了独特的中空多孔结构，可以高效负载PYRs。并用硫辛酸-聚乙烯亚胺（LA-PEI）和硫代聚乙二醇（SH-PEG）对其表面进行改性，以防止药物过早释放并增强稳定性。随后曲妥珠单抗（HCT）进行进一步修饰，以精确靶向HER2过表达的肿瘤细胞。

图 1 PPAPH NPs的合成过程和PPAPH NPs靶向协同治疗HER2阳性乳腺癌的示意图

研究结果

多功能纳米治疗平台（PPAPH）的合成方式如图1所示，通过化学还原法制备了银纳米颗粒（Ag NPs），并与氯金酸（HAuCl）混合形成AuAg空心纳米结构（HNSs）。对AuAg HNSs进行了表面修饰和功能化，包括LA-PEI和SH-PEG的接枝，最终形成了PPAH纳米复合物。经过傅里叶变换红外光谱（FTIR）和动态光散射（DLS）等分析手段确认了纳米复合物的形成，并通过荧光光谱和细胞内摄取实验证实了其HER2靶向能力。

在体外使用 BT474 细胞建立乳腺肿瘤模型，以评估PPAPH NPs在抑制肿瘤生长方面的效果（图2D）。将携带小鼠的肿瘤随机分为6组，并采用PBS、PBS+L、PPAH、PPAH+L、PPAPH和PPAPH+L制剂治疗。治疗后，切除乳腺肿瘤进行称重和成像（图2 H，I）。其中，PPAPH+L对肿瘤生长的抑制效果最为明显，肿瘤体积和重量最小，突出了光热消融和治疗的协同作用。就纳米颗粒的毒性特征而言，小鼠在治疗期间没有表现出明显的体重减轻（图2 G）。

图2 体外乳腺肿瘤模型评估肿瘤抑制效果

D）BT474荷瘤小鼠体内治疗程序示意图。E）每组小鼠的肿瘤体积在治疗过程中发生变化。F）808nm激光照射下小鼠肿瘤部位的红外热图像。G）不同处理后小鼠的平均体重变化曲线（n = 5，平均± s.d.）。H）治疗 14 天后的平均肿瘤质量（n = 5，平均 ± s.d.）。p 值通过单因素方差分析计算，****p < 0.0001，***p < 0.001，**p < 0.01，*p < 0.05。I）治疗 14 天后从小鼠身上收集的肿瘤照片。J）在第 14 天从小鼠身上收集肿瘤切片的组织学图像。

此外，与对照组相比，静脉注射PPAPH NPs后，血常规和生化检测结果未见明显异常（图3A），表明纳米颗粒具有良好的血液相容性。

图3 小鼠的血液生化测试结果

A）丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）、尿素氮（UREA）、肌酐（CREA））和血液常规（白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白（MCH）、血小板（PLT）、血细胞比容（HCT））（n = 5，平均 ± s.d.）

光热性能评估方面，将 PPAH 水溶液置于近红外激光下 10 分钟。使用红外热像仪捕获温度变化和相应的图像。结果表明，PPAH NPs的光热效应与浓度有关，因为通过调节纳米颗粒浓度可以精确地将温度调节在28.1 °C和71.0 °C之间。PPAH NP的温度升高模式取决于激光功率密度（图4E）。当分散体为 125 μg mL 时−1纳米颗粒暴露于 2.0 W cm 的 808 nm 激光照射下−210分钟，温度升高至74.0°C。重要的是，在照射的五个开/关循环中没有观察到明显的温度变化（图4F），这表明PPAH NP具有令人满意的光热稳定性。最后，计算出光热转换效率（PCE）为34%（图4G，H），证明了这些纳米颗粒作为光热剂的潜力。

研究结论

本研究提出了一种乳腺癌抗HER2靶向多功能纳米治疗平台（PPAPH），用于HER2阳性乳腺癌的协同化学光疗治疗。采用AuAg HNSs作为底物，可有效负载PYR并具有pH/NIR光双重刺激响应药物释放特性。光激发同时产生热电子，从而增强纳米颗粒的催化活性。用PPAPH NPs处理后，HER2信号通路被抑制，氧化应激在光的帮助下被放大，导致肿瘤细胞铁死亡和细胞凋亡。在小鼠体内，PPAPH NPs的强大抗肿瘤效果已经得到验证，特别是在近红外光照射下，对健康组织的影响最小。这凸显了这些纳米颗粒在未来临床应用中的治疗前景。

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

参考文献

[1] G. M. Choong, G. D. Cullen, C. C. O'Sullivan, Cancer J. Clin. 2020, 70, 355.

[2] Y. Dong, W. Li, Z. Gu, R. Xing, Y. Ma, Q. Zhang, Z. Liu, Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 10621.

[3] L. Zhao, F. Chang, Y. Tong, J. Yin, J. Xu, H. Li, L. Du, Y. Jiang, A Multifunctional Bimetallic Nanoplatform for Synergic Local Hyperthermia and Chemotherapy Targeting HER2-Positive Breast Cancer. Adv. Sci. 2024, 2308316. https://doi.org/10.1002/advs.202308316

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