我国64%的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者在初诊时诊断为CNLC Ⅱ和Ⅲ期，其中绝大多数已不宜首选手术治疗，应先采取转化治疗实现缩瘤降期，再寻求根治性手术切除机会[1]。近年来HCC的系统治疗取得了较大进步，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管生成靶向药物，已显示出较高的有效率，显著延长了患者生存期，也为序贯外科根治性手术提供了可能[2]。其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，且该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由北京医院普通外科乔江春医生为大家分享并解读一则病例，该病例为4个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合4次TACE成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除的真实案例，患者术后辅助治疗仍选择“替雷利珠单抗+仑伐替尼”，至今未见任何复发转移迹象，有望实现长期无瘤生存。
专家介绍
北京医院
肝胆外科 主任医师 知名专家
病例详情
01基本情况
患者男性，41岁。
主诉：右上腹胀痛1月余。
现病史：患者约1个月前无明显诱因出现右上腹胀痛不适，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。就诊于当地医院，行腹部CT检查示：肝右叶占位性病变。后续进一步行肝占位穿刺活检，病理检查提示：符合肝细胞癌。为求进一步诊治，特来我院，以“（右叶）原发性肝细胞癌”为诊断收入。
既往史：既往有“慢性乙型病毒性肝炎”病史15年，口服抗病毒药物规律治疗。余无特殊。
体格检查：右上腹轻叩痛，余未见明显异常。
02辅助检查
入院（2021-09）实验室检查：
●血常规：RBC：3.69×1012/L；WBC：9.72×109/L；中性粒细胞百分率：75%。
●肝功能：TB：17.1μmol/L；DB：7.8μmol/L；AST：51U/L；ALT：49U/L；TP：63g/L；ALB：31g/L。
●凝血功能：PT：14.4S。
● 肿瘤指标：AFP：14.4μg/L。
●乙肝相关检查：HBsAg（+），HBV-DNA定量未测。
肝功能评估：Child-Pugh A级。
入院腹部增强CT检查示：肝右叶不均匀强化肿块影，范围约为10.1cm×7.3cm×12.1cm，门静脉右支及分支管腔内见多发低密度充盈缺损影，肝门区见稍肿大淋巴结影，余腹膜后见多发小淋巴结。
转化治疗前腹部增强CT扫描影像
入院磁共振（MRI）平扫示右半肝一巨大肿块影，以肝Ⅵ、Ⅶ段为主，较大截面大小约9.1cm×7.8cm，分叶状，似多结节融合，T1WI呈低信号，T2WI呈混杂稍高信号，DWI呈高信号，ADC值减低，门静脉右支增粗，内见类似信号。
转化治疗前腹部MRI平扫影像
03临床诊断
（右叶）原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）
乙肝肝硬化（Child-Pugh A级）
04治疗经过
该青年男性患者初诊已是肝癌晚期（CNLC IIIa期），合并门静脉右支广泛癌栓（程氏分型Ⅱ型），不排除肝门及腹膜后淋巴结转移可能，经院内多学科会诊（MDT）讨论，认为目前不可直接手术切除，制定治疗方案为：在给予恩替卡韦口服、胸腺肽皮下注射等常规治疗的基础上，采取系统抗肿瘤联合局部介入治疗的积极转化治疗方案，以争取提升实施根治性手术切除的几率。
1、“系统+局部”转化治疗
自2021-10开始启动系统抗肿瘤治疗，采用“靶向药物+免疫治疗”联合方案，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q4w+仑伐替尼 8mg po qd。
同期给予局部介入治疗，每4周实施一次TACE，具体化疗药物为：奥沙利铂150mg+盐酸吡柔比星20mg+氟尿嘧啶500mg。
按照上述“系统抗肿瘤+局部治疗”方案转化治疗4个周期后，于2022-2复查肿瘤学指标，见AFP降至6.0μg/L。
腹部增强CT示：肝右叶肝癌，范围较前缩小，大小约8.1cm×5.7cm×7.7cm，肝门区及腹膜后多发淋巴结，大致同前；门静脉右支及分支管腔内癌栓，较前缩小。
转化治疗后腹部增强CT扫描影像
MRI平扫示右半肝巨大肿块，较前缩小，大小约8.1cm×6.3cm；门静脉右支癌栓，较前缩小；肝门及腹膜后多发淋巴结，较前体积缩小。
转化治疗后腹部MRI平扫影像
经综合治疗后，患者病变较前明显缩小，门静脉癌栓回缩，经MDT再次讨论后，认为肿瘤明显缩小，无远处转移，具备手术探查条件。
2、手术治疗及术后辅助治疗
于2022-02-25在全身麻醉下行右半肝切除术，术中探查发现：腹腔无腹水、肝表面呈轻度硬化表现，肿瘤主要位于Ⅵ、Ⅶ段，与术前评估相符，遂予以根治性右半肝切除术。手术过程顺利，未出现明显手术并发症。
术后病理示：符合肝细胞癌， Edmondson Steiner分级为Ⅳ级，瘤床最大径约9.0 cm，存活肿瘤组织约占70%，肿瘤坏死约占20%，纤维化约占10%，符合治疗后改变，癌组织累及肝被膜未穿透表面浆膜，癌组织累及门静脉主要分支，可见门静脉癌栓，肝组织切缘未见癌。微血管血栓评价为M2（＞5）。卫星结节情况：可见多个卫星癌结节。肝门部淋巴结未见癌。表明实现R0切除。
病理标本，从左往右依次为：大体标本、低倍镜下标本（HE×40倍）、高倍镜下标本（HE×400倍）
术后10天顺利出院，院外继续给予抗病毒、保肝、胸腺肽治疗。同时建议患者按照原转化治疗方案作为术后辅助治疗方案继续用药至少半年。
术后一个月，于2022年3月开始应用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”行术后辅助治疗，至今（术后半年）患者耐受性、依从性良好，未见任何的肿瘤复发迹象。
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”（4个周期）联合TACE（4次）成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除，并在术后辅助治疗中发挥持久抗癌的作用。
不良反应：在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
HCC发病隐匿，进展迅速，多数患者初诊就已经进展到中晚期，肿瘤负荷大、可切除率低[1,3]。而转化治疗能够减少肿瘤负荷以提高 R0切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而使患者获得比其他治疗更好的生存获益[1]。相比单一的疗法，系统治疗（以靶免联合为主流）与局部治疗（TACE是其中重要的一种）的联合可获得更高的抗肿瘤活性，从而提高转化治疗的成功率[1]。鉴于此，对于本案例中的IIIa期HCC患者，考虑其合并门静脉右支广泛癌栓、不排除肝门及腹膜后淋巴结转移可能，肿瘤负荷较重，故实施“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合TACE局部介入治疗的多模式转化治疗方案，以增加实施根治性手术切除的几率。
评价系统抗肿瘤方案的预期转化切除率的重要指标是客观缓解率（ORR）和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间（DoR）和缓解的深度[1]，替雷利珠单抗无论单药方案或联合用药均具有显著优势。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，ORR为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位DoR高达36.1个月，实现持续缓解[4]。BGB-A317-211研究表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[5]。以上这些数据足见替雷利珠单抗单药及在靶免联合治疗中强劲而持久的缩瘤抗癌作用，且安全性高，彰显了替雷利珠单抗在中晚期HCC转化治疗中的重要作用。
对于该案例中的患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们采取了“替雷利珠单抗+仑伐替尼+TACE”的肿瘤转化治疗方案，经过4个周期的治疗成功实施了根治性手术（达R0切除）。值得一提的是，替雷利珠单抗等PD-1单抗用药的间期一般为3周方案，而我们采用了4周方案，主要是为了配合TACE的时间点。另外，转化切除并非终点，我们的最终目的是让患者长期无瘤生存，而该患者存在多个高危复发因素，比如肿瘤长径＞5cm、存在微血管或大血管侵犯等；在防范HCC术后复发方面，靶免联合方案的安全性、有效性已在大量研究中得到了充分验证[6]。故我们沿用原“替雷利珠单抗+仑伐替尼”方案作为患者的术后辅助治疗用药。经治疗，至今（术后半年）未见任何复发转移迹象，且患者耐受性良好。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多中晚期不可切除HCC患者实现R0切除和长期无瘤生存的理想目标。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[6]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
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