肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）术后 5 年肿瘤复发率可高达70%，术后复发转移是影响HCC患者术后长期生存的最主要原因[1]。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》建议，一旦发现肿瘤复发，根据复发肿瘤的特征，可以选择再次手术切除、消融治疗、介入治疗、放射治疗或系统抗肿瘤治疗等，以期延长患者生存时间[2]。另外，《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》指出，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素（包括合并肿瘤多发、肿瘤长径>5cm、Edmondson Ⅲ~Ⅳ级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、AFP和/或DCP持续异常等）HCC患者的预后[1]。本期由广西医科大学附属肿瘤医院肝胆胰脾外科钟鉴宏医生为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗单药在Ⅱb期复发性HCC的术后辅助治疗中有效延缓肿瘤复发、助力患者长期生存的真实案例，目前患者总生存期（OS）已达53个月。
专家介绍
广西医科大学附属肿瘤医院
肝胆胰脾外科 副主任医师 副教授
博士、博士后、硕士生导师
广西“八桂” 青年学者
中国抗癌协会腔镜与机器人分会委员
中国老年医学会普外分会委员
Infect Agent Cancer (IF 3.69） 副主编
JClin Transl Hepatol、《中国癌症防治杂志》等期刊编委
20篇文章（第一/通信作者）入选NCCN、EASL.APASL、 CSCO、CNLC、KICA等17个肝癌和慢乙肝诊疗规范/指南/共识
主持国家自然科学基金2项、省部级4项
病例详情
01基本情况
患者男性，54岁。
主诉：肝癌术后2年余，发现复发1天。
现病史：患者约2年前体检时发现肝脏占位性病变，进一步检查诊断为“肝左、右叶肝细胞癌（ CNLC Ⅱa期）”，于2019-03-18予行“肝右叶、肝中叶肝癌切除+胆囊切除术”，手术过程顺利，术后病理显示手术达到R0切除。术后给予1次肝动脉化疗栓塞（TACE）介入治疗。近2年来定期复查，一直未见肿瘤复发转移。1天前（2021-03-09）患者来院常规复查上腹部CT，结果见肝右叶多个复发灶。患者无腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤黏膜无黄染。为求进一步诊治，特以“复发性肝细胞癌”为诊断再次收入院。
既往史：既往患有“乙肝”20余年，未治疗；患“高血压病”3年，口服硝苯地平治疗，血压控制良好。
个人史及家族史：无烟酒等不良嗜好；家族史无特殊。
体格检查：无特殊。
02辅助检查
2019-03实验室化验肿瘤指标示：AFP>2000ng/mL。
2019-03-05上腹部磁共振（MRI）检查示：肝左内叶及右前叶上段交界区、肝右后叶下段块状结节型肝癌（部分融合，最大者大小约5.5cm×4.1cm）。
2019-03-05上腹部MRI影像
于2019-03-18予行“肝右叶、肝中叶肝癌切除+胆囊切除术”，手术过程顺利。术后病理示：（肝右叶、中叶肿物）肝细胞癌（Edmondson Ⅱ级），双表型，近癌旁见3条脉管内悬浮癌细胞（＜50个癌细胞），线扎肝组织取材可见1个MVI；另见1个卫星结节（肝细胞癌，Edmondson II级）。提示手术达到R0切除。
为降低术后复发风险，给予实施一次TACE行术后辅助治疗，在随后的定期随访中一直未见任何复发迹象。直至2021-03-09复查上腹部CT示：肝脏右叶术区边缘见多个低密度影，考虑为肝内复发灶。
2021-03-09上腹部CT影像
03临床诊断
（右叶）复发性肝癌（CNLC IIb期）
慢性乙型病毒性肝炎
04治疗经过
这是一例CNLC IIa期肝癌手术切除后早期复发（接近但不足2年）的案例，患者为中年男性，一般情况尚可，右肝见多个复发灶，目前评估为CNLC IIb期。为尽可能消除潜在的肿瘤、降低再次复发风险，经多学科会诊（MDT）讨论，决定先予TACE转化治疗，然后再择机行根治性手术治疗，术后采用免疫检查点抑制剂进行辅助治疗来延缓肿瘤再次复发。
经两次TACE介入治疗，复查上腹部CT示：术区肝边缘不规则片状低密度影较前缩小，影像学评估肝内病灶达部分缓解（PR）。
转化治疗后上腹部CT影像，见瘤灶明显缩小，对比转化治疗前达PR
于2021-08-24实施“右半肝切除术”，手术过程顺利。
术后病理示：（肝右叶肿物）肝癌治疗后标本，巨检见一病变区，范围9.5cm×6.5cm×6cm，取材多片，均未见存活癌组织。提示先前转化治疗达到了病理学完全缓解（pCR）。
为尽可能延缓肿瘤复发、延长患者生存期，予行术后辅助治疗，方案采用免疫检查点抑制剂长期维持，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w。
截至目前，患者OS已达53个月。
治疗期间患者AFP变化趋势
疗效评估：替雷利珠单抗单药在Ⅱb期复发性HCC的术后辅助治疗中有效延缓肿瘤复发、延长患者生存期，目前患者OS已达53个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
HCC术后极易复发，原因可能与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关，故推荐所有HCC患者术后都应进行密切随访[2]。其中，HCC术后2年内的复发属于早期复发，2年及之后的复发为晚期复发[1]。本例患者术后复发时间距离2年整仅差9天，仍可归类于早期复发。本次复发见肝内多发瘤灶，属于早期复发相关的高危因素，即再次复发的风险较高，为尽可能降低这一风险，我们决定给予术后辅助治疗。同时，由于患者本次术前已接收2次TACE治疗，肿瘤血供已被切断，故术后辅助治疗不再进行TACE介入治疗。另外，对于本例肝内多发病灶、二次手术切除、合并多年慢乙肝的HCC患者，我们尤其重视用药的安全性。考虑到靶向药物与免疫药物联合使用时部分不良反应发生率可能上升，而药物的不良反应是影响患者辅助治疗依从性的重要因素[1]，故我们最终选择采用在药物安全性方面更具优势的免疫检查点抑制剂单药方案。
对于免疫治疗的具体药物选择，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗不仅可及性高，且近年来在多项研究中表现出了令人惊喜的疗效和安全性，故成为我们的优选：RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[3]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）发生率仅为28.1%[4]。这些研究数据体现了替雷利珠单抗用于HCC的治疗的强劲而持久的杀灭肿瘤、遏制肿瘤复发的能力，且药物安全性高。
对于该案例中的Ⅱb期复发性HCC患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了替雷利珠单抗单药作为本次术后辅助治疗方案，经治疗，有效延缓了肿瘤复发、延长了患者生存时间，目前患者OS已达53个月。此外，治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应，良好的药物安全性大大提高了患者治疗的耐受性、依从性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多的HCC患者实现延缓复发、长期生存的愿望。
本文引用于：Li J R, Yang D L, Wang J M, et al. Importance of optimizing duration of adjuvant immune checkpoint inhibitor therapy to treat postoperative hepatocellular carcinoma after conversion therapy: a case report[J]. Journal of Surgical Case Reports, 2023, 2023(11): rjad610.
[1]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[4]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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