由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科（ESMO）学会研究。本期【十邑论坛】带来牛津大学的Elizabeth C Smyth教授在今年ESMO大会上所分享的胃食管结合部腺癌使用免疫检查点抑制剂（ICIs）进行围术期治疗的探讨，【肿瘤资讯】特邀福建省泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
免疫联合化疗作为胃癌新辅助治疗，可带来获益
可切除胃食管肿瘤的治疗目标是治愈。2022年ESMO指南推荐围术期化疗作为胃癌患者的首选方法，并将其作为胃癌、胃食管交界处癌和食管癌患者的循证治疗选择。该推荐基于的是FLOT-4研究的结果，在该研究中患者的中位无病生存（DFS）时间达到30个月，中位总生存（OS）时间达到50个月，然而，治愈率仍不足50%。此背景之下，引入靶向治疗一直是临床治疗面临的挑战，在此，特向大家介绍两个引入新药的临床试验。
值得注意的是此处的靶向治疗不是指针对HER2和VEGFR2。与欧洲不同之处在于，亚洲的患者常常在早期就已明确诊断，围手术期化疗仅推荐用于局部晚期但仍可手术的患者。这是基于PRODIGY研究的结果，该研究纳入临床分期为T2～T3淋巴结阳性或T4可切除的原发性胃或胃食管交界处腺癌的患者。在术前按照1:1的比例随机分配至两组：新辅助化疗+手术+辅助化疗方案组，该组患者接受DOS新辅助治疗后，给予胃癌根治术联合D2的淋巴结清扫术，术后给予8周期的S-1辅助化疗；直接手术组，在进行手术之后，术后给予8周期的S-1辅助治疗。两组5年的总生存（OS）率为66.8%和63%，8年的OS率分别是63.8%和54.6%（图1）。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，又对该研究中两组人群的生存获益进行了汇报，研究结果表明，亚洲患者进行术前新辅助化疗可以获得长期生存获益。
图1: PRODIGY研究设计
在既往三年时间内，我们已进行了三项大型的随机研究，分别是CheckMate 649研究、RATIONALE-305研究和KEYNOTE-859研究。这些研究在OS上显示出了一致的获益，确立了PD-1单抗联合化疗在晚期肿瘤中的标准治疗地位。当然，这主要针对已经存在免疫证据以及PD-L1高表达的患者。
KEYNOTE-585研究和MATTERHORN研究设计
新辅助治疗的目标一共有三个，其一是缩小肿瘤，以实现R0切除；其二是确保手术不受新辅助治疗的不良反应影响；其三是消除微转移灶，而这是提高生存率的关键，主要通过无事件生存（EFS）和总生存（OS）来体现。KEYNOTE-585研究和MATTERHORN研究是两项大型的全球Ⅲ期研究，这两项研究均在可手术的胃食管癌的围手术期化疗中增添了免疫检查点抑制剂（图2）。在进行研究设计时，FLOT方案尚不是全球的标准治疗方案，KEYNOTE-585研究也仅在20%的患者中使用了该方案。
图2: KEYNOTE-585研究和MATTERHORN研究设计
两大研究的主要研究终点是病理完全缓解率（pCR）以及无事件生存（EFS）。KEYNOTE-585研究和MATTERHORN研究采用的评估标准和数据统计方式不同，这些差异可能会为研究结果带来影响。
新辅助化疗联合免疫治疗，未影响手术安全
那么，在围手术期的新辅助化疗之中加入免疫检查点抑制剂，是否安全呢？答案是肯定的，这两项研究的结果显示，在新辅助化疗中加入免疫检查点抑制剂，患者的手术率与单纯新辅助化疗的患者相同，甚至更高。在KEYNOTE-585研究中，单纯化疗组和化疗联合免疫治疗组手术成功率为83%和85%。在MATTERHORN研究中，FLOT组和FLOT联合免疫治疗组的手术率分别为85%和87%，没有接受根治性手术治疗的患者。在KEYNOTE-585研究中，4%的患者出现了肿瘤进展，其中帕博利珠单抗联合化疗组的进展发生率较低，手术不可切的患者占比为3.3%，而MATTERHORN研究中，约有3%～5%的患者发生了肿瘤进展，手术不可切的占比为4%～5%。当然，研究实验组与对照组的根治性手术率较既往研究更低（图3）。这非常重要，其有助于减少有效的样本量。与此同时，在接受手术患者中，手术质量控制的非常好，R0切除率与历史对照组相似，表明在新辅助化疗中加入PD-1/PD-L1单抗不影响手术能力。
图3: KEYNOTE-585研究、MATTERHORN研究与FLOT4研究对比
新辅助化疗中加入免疫治疗，pCR和OS获益并不一致
值得注意的是，KEYNOTE-585研究、MATTERHORN研究纳入了局部晚期的患者，且均未强制要求患者进行腹腔镜检查。意味着这些患者可能存在隐匿的腹膜转移。如果将KEYNOTE-585研究、MATTERHORN研究与FLOT-4研究和DANTE研究进行对比发现，这些研究入组的患者分期较KEYNOTE-585研究和MATTERHORN研究中患者的基线状况更优。在FLOT-4研究中，9%的患者为T4患者，80%的患者淋巴结为阳性；在DANTE研究中，8%的为T4期患者，78%的患者淋巴结阳性；KEYNOTE-585研究中纳入的患者中，79%的是III期和IVA期患者，至少是T3N2或T4any；MATTERHORN研究中，T4患者的占比为24%，70%的患者为淋巴结阳性的患者（图4）。
图4: KEYNOTE-585研究、MATTERHORN研究、FLOT-4研究和DANTE研究患者分期对比
这意味着纳入更多局部晚期患者，则更难实现病理完全缓解。当然，我们从胃食管腺癌的理论中了解到，肿瘤分期越晚，免疫抗性亦越强。众所周知，达到病理完全缓解（pCR）的患者有更好的生存率。对于原发灶达到了完全缓解但淋巴结阳性的患者，其生存率较围手术期治疗没有反应但淋巴结阴性患者的生存率更差。近期，从大型的淋巴结研究中获悉，不仅pCR是影响生存的主要因素，淋巴结的反应分级也影响生存。淋巴结对于化疗的反应可以进行生存预测，化疗后达到淋巴结阴性的患者，生存率与基线时淋巴结阴性患者的生存率相同。淋巴结部分缓解的患者，生存优于淋巴结无反应的患者。大家亦知道，胃食管腺癌的淋巴结和转移灶的治疗反应和生物标志物表达与原发灶存在差异，例如在原发灶和淋巴结中，PD-L1的表达约有27%的差异，这意味着原发灶和淋巴结在使用免疫检查点抑制剂治疗时可能会有不一致之处。
在pCR方面，毫无疑问在围术期化疗中加入免疫检查点抑制剂可使pCR提升2~5倍。在MATTERHORN研究中，亦看到了非常显著的降期，化疗联合免疫和单纯化疗组T0期占比分别为45%和23%，N0期的占比分别为52%和36%（图5）。
图5: KEYNOTE-585研究、MATTERHORN研究的降期情况
在肿瘤退缩方面，KEYNOTE-585研究和MATTERHORN研究采取的标准各不相同，前者采用的是TRG退缩标准，后者采用的是改良的Ryan标准。看似两者不具备可比性，但两者在R0的标准方面均一致，即没有肿瘤细胞残留。当然，两项研究中，PD-L1高表达的患者pCR更优。总之，回顾这两个研究的治疗反应率，结果均比预期更低，仅为历史研究对照组的一半。个人认为，可能我们的期望过高，pCR在10%左右可能才是正常水平。当然，德国患者中的pCR非常好，尚不清楚其中原因，需进行更多探索。
在解读完pCR之后，再来看看无事件生存（EFS）。从KEYNOTE-585研究结果中可知，该研究的EFS获益并不显著，这可能是由于复杂的研究设计以及α的消耗所致。虽然，表面上20个月的EFS改善令人印象深刻（图6），但是我们仍需注意如下方面，其一，KEYNOTE-585研究对照组已经给予了非标准化疗；其二，这些结果可能受到高PD-L1联合阳性分数（CPS）的影响；其三，KEYNOTE-585研究中的实验组额外接受了9个月的帕博利珠单抗辅助治疗，因此该组患者在EFS上具备优势。在胃癌的围术期探索中，通常总生存（OS）与EFS存在很强的关联性。虽然，在KEYNOTE-585研究研究中观察到了EFS获益，但并没有看到OS获益。与此同时，在研究结果中看到了PD-L1 CPS≥10人群的获益。如果研究在该部分人群中开展，或许我们会将得到一个足以改变临床实践的结果。令人疑惑的是，微卫星稳定（MSS）/PD-L1 CPS＜10的患者中并未看到OS获益。因此，我们或许需要反思一下，pCR和OS之间的差异。
图6: KEYNOTE-585研究EFS分析
当我们在解读细胞毒研究时，正如既往FLOT-4研究一样，pCR和OS的改善存在一个明显的界限。在FLOT-4研究中，FLOT方案与ECX方案相比，pCR提升了2.5倍，无病生存（DFS）提升了25%，OS提升了23%。这是因为化疗对于所有人体器官均有一致的作用效果。在KEYNOTE-585研究中，可以看到化疗联合免疫治疗组的pCR得到了极大的提升，相比对照组提升了5倍，但是在OS方面却没有改善（图7）。在化学免疫疗法中，不仅需要关注细胞毒药物，还需关注免疫检查点抑制剂（ICIs）的注射。ICIs对于那些具备免疫活性的患者非常有效。ICIs存在器官异质性影响，并且在原发灶和微小转移灶中的作用并不相同。
图7: pCR与长期生存的关系
8周期辅助化疗具备必要性
此外，个人还想就辅助化疗发表一点看法，因为这或对于两项研究的长期结果产生影响。KEYNOTE-585研究和MATTERHORN研究中，分别有48%和63%的患者完成了辅助化疗。我们知道在进行新辅助治疗和手术后出现毒副反应的患者，再进行辅助化疗的意愿非常小。在VESTIGE研究中，研究者将新辅助化疗并接受手术之后，具备高复发风险的胃食管腺癌患者，按照1:1的比例随机接受术后辅助化疗。辅助化疗的方案与术前方案相同，或接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗进行治疗。研究结果显示，对于具有高风险的患者群体而言，传统化疗优于双免联合辅助化疗，表明8周期的辅助化疗非常重要（图8）。
图8: VESTIGE研究结果分析
目前难以改变临床实践，但未来可期
那么，KEYNOTE-585研究和MATTERHORN研究是否达到新辅助治疗目标呢？个人认为毫无疑问。在围手术期化疗中加入免疫检查点抑制剂，可以更好地降低肿瘤分期，改善pCR，但是研究纳入了局部晚期的患者，可能会在一定程度上影响这些结果。虽然，在化疗中加入ICIs并不影响手术，但我们亦不能忽视毒副反应。在KEYNOTE-585研究中，研究组中11％的患者发生3～4级不良反应。
那么，我们是否消除了微转移，重新激活了T细胞对于肿瘤的治疗反应呢？也许，但可能只是针对免疫“热”肿瘤。虽然目前的研究结果尚无法改变临床实践，但未来可期。因为未来还会有更优的统计方法和更好的化疗药物。若MATTERHORN研究是阴性的结果，则需要迅速转向生物标志物方向的研究，并增加化疗的强度，例如采取全程新辅助治疗。总之，希望大家能够将有前景和有效的新药用在围术期治疗，以期能治愈更多患者。
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