近日，《自然》杂志子刊Nature Medicine邀请了许多医学领域的专家，分享他们认为将在未来2024年对医学领域产生重大影响的11项关键临床试验。这些试验涵盖了单碱基编辑疗法、艾滋病毒疫苗、抗体药物偶联物（ADC）用于癌症治疗等领域。药明康德内容团队将基于这些专家意见并结合公开资料，向读者分享其中精彩内容。
heart-1：单碱基编辑疗法治疗高胆固醇血症
临床1b期试验heart-1检视Verve Therapeutics所开发的单碱基编辑疗法VERVE-101用于治疗家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的疗效与安全性。HeFH患者通常携带LDL受体（LDLR）基因突变，导致LDLR表达下降，引起血液中LDL-C水平升高。随着时间的推移，高LDL-C在心脏动脉中蓄积，导致血流减少或阻塞，最终导致心脏病发作或卒中。此前研究已证明PCSK9基因失活可上调LDL受体表达，从而导致LDL-C水平降低，降低冠心病风险。
VERVE-101是一款基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器。单碱基编辑疗法与CRISPR基因编辑不同之处在于不会切断DNA双链，因此可能降低引入潜在突变的风险。VERVE-101通过使编码PCSK9的DNA遗传序列发生单一的A到G的改变，达到让PCSK9失活的效果。在今年11月所公布heart-1试验的中期数据显示，该疗法最高剂量可以通过一次治疗，将患者LDL-C水平降低55%，并持续长达180天以上。根据新闻稿，这是在患者体内进行单碱基编辑的疗法首次在美国获批进行临床试验，有望提供PCSK9靶向碱基编辑治疗方法持久降低LDL胆固醇的概念验证。
LungIMPACT：人工智能（AI）用于早期肺癌诊断
据研究，有近四分之三的肺癌患者在确诊时已属于晚期，若能提早诊断出肺癌，将可能为患者提供更有效的治疗。胸部X光检查通常是发现肺癌的首项检查，如果能及时进行计算机断层（CT）扫描，可能提早发现癌症。
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在英国6家医院进行的LungIMPACT试验是一项随机对照试验，预计招募15万名患者。该试验的目标是评估在患者完成胸部X光片拍摄后立即使用AI进行图像分析，是否能有效减少患者等待CT扫描和最终确诊的时间。根据该研究团队之前的试验，若放射技师能立刻报告胸部X光检查结果，对患者的影响显著，确诊时间可从平均63天缩短至32天。LungIMPACT试验预计于2024年7月完成患者招募，并期望在同年获得研究结果。如果试验结果证明积极，这可能会引发护理标准的改变，实现将人工智能技术应用于胸部X光检查。
VIR-1388-V101：T细胞疫苗用以预防艾滋病毒感染
VIR-1388是Vir Biotechnology公司开发的一种基于HCMV的在研皮下注射人类免疫缺陷病毒（HIV）T细胞疫苗。与之前的在研HIV疫苗不同，VIR-1388旨在诱导大量T细胞识别HIV蛋白，从而预防HIV感染。HCMV载体是一种弱化版的病毒，旨在将HIV疫苗成分传递给免疫系统，而不会导致受试者患病。几个世纪以来，HCMV一直存在于全球大部分人口中。大多数HCMV感染者没有任何症状，也不知道自己感染了这种病毒。HCMV在人体内终生可被检测到，这表明它们有可能输送并安全地帮助人体长期保留艾滋病疫苗成分，从而有望克服在使用寿命较短的疫苗载体时观察到的免疫反应下降问题。
VIR-1388-V101是一项随机双盲、安慰剂对照的1期研究，在总体健康状况良好且无HIV感染的18-55岁成人中开展。总体研究设计包括两部分。A部分是导入期，招募少数HCMV载体血清呈阳性的非生育潜力人群，并频繁进行安全性监测。B部分将扩大入组范围，纳入更广泛的HCMV血清阳性受试者人群，包括有生育能力的人群，并采用与A部分类似的安全监测时间表。
THP-TA：围产期抑郁症的应用程式治疗
世界许多国家与地区在提供充分、有效的精神卫生保健上面临挑战。利物浦大学（University of Liverpool）的一个研究小组开发了一款应用程式（app），允许来自同一社区的非医务人员女性为患有抑郁症（MDD）的妊娠中期或晚期妇女提供基于认知治疗的干预措施。
这项试验将把所开发的app与在巴基斯坦农村社区中社区卫生工作者所提供的标准面对面的思维健康计划疗法（Thinking Healthy Programme therapy）进行比较。研究人员希望这项研究的结果将促进精神疾病领域的进一步创新和研究，并解决全球常见精神障碍治疗的差距。
STEM-PD：干细胞治疗帕金森病（PD）
大多数帕金森病临床试验所招募的是晚期患者。因此，那些可能更能从疗法中获益、处于疾病更早期阶段的患者通常被排除在试验之外。
STEM-PD为一项在英国和瑞典所进行的1期临床试验。该试验将来源于人类胚胎干细胞的多巴胺能神经元移植到50-75岁中度帕金森病患者的大脑中。根据Nature Medicine报道，这是人类胚胎干细胞疗法首次在帕金森病中进行测试，由于所招募的是中度PD患者，与晚期患者相比，这类患者有较高的机会能从该疗法中获益。首批患者于2023年2月进行给药，并预计在2024年年底获得初步数据。
MARS-ED：检视机器学习算法用于急诊患者风险评估
在急诊患者入院后不久后识别其临床风险高低可能有助于患者护理的决策。马斯特里赫特大学医学中心（Maastricht University Medical Center）最近进行的一项回顾性研究使用了一种称为RISKINDEX的临床风险评分系统。该系统为由荷兰四家医院联合开发的AI模型，用以预测急诊患者31天的死亡率，该模型分析了超过26万例患者的数据和710万份的实验室报告。研究显示，RISKINDEX的表现优于内科专家，但目前尚不清楚此AI模型在临床实践可带来的益处。
MARS-ED是一项前瞻性多中心、随机、开放标签、非劣效性试点临床试验，旨在检视RISKINDEX为急诊临床医生提供病患风险评分的诊断准确性，以及潜在政策变化和临床影响。试验结果将作为日后进行大规模、多中心、随机试验的基础。MARS-ED的病患招募已完成一半，预计在2024年可获得试验结果。
NADINA：新辅助免疫疗法治疗黑色素瘤
目前治疗可切除III期黑色素瘤患者的标准是使用PD-1抑制剂作为辅助疗法，该辅助疗法可提高无复发生存率，但仍有相当比例的患者在进行治疗性淋巴结清除后数年内产生复发，至今尚未观察到患者在总生存指标上获益。是否将免疫检查点抑制剂作为新辅助疗法纳入黑色素瘤标准疗法仍需在3期试验当中获得证实。
NADINA临床3期试验旨在比较CTLA-4靶向抗体Yervoy（ipilimumab）与PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）组合作为新辅助疗法与nivolumab作为辅助疗法相比，治疗肉眼可见（macroscopic）的III期黑色素瘤患者的疗效。复发性或新确诊的III期黑色素瘤患者将被随机分配接受新辅助治疗或辅助治疗。试验的主要终点为无事件生存期，定义为从随机化至进展至不可切除的III期或IV期黑色素瘤、复发性黑色素瘤、产生新发原发性黑色素瘤，或由于黑色素瘤或治疗所致死亡的时间。若接受新辅助疗法患者在总生存期中获益，这将可能改变III期黑色素瘤患者的临床治疗模式。
VAC078：疟疾疫苗的长期有效性
开发疟疾疫苗的一个主要挑战在于疫苗需要引起极高的抗体反应才能发挥作用。今年4月，由牛津大学（The University of Oxford）研发的R21/Matrix-MTM疟疾疫苗，获得加纳（Ghana）食品和药物管理局的批准。根据牛津大学声明，这标志着R21/Matrix-M疟疾疫苗在全球范围内首次获得监管批准。
R21疟疾疫苗是一种低剂量疫苗，其特征为可以适中的成本进行大规模生产，使得非洲国家可获得数亿剂疫苗以应对严重的疟疾负担。然而过去研究发现，注射过往疟疾疫苗的接种者其体内疫苗效力在随访时大幅下降，因此对R21疫苗进行长期随访并检视其长期效力非常重要。这项正在进行中R21疫苗的随机双盲、多中心3期试验共有4800位受试者入组，检视该疫苗在使用季节性疫苗接种方案或基于年龄标准疫苗接种方案的非洲儿童中的效力。试验在给予儿童第三剂疫苗后进行2年的随访，并在12个月时进行初步分析，该试验预计在2024年3月完成。
DESTINY-Breast12：抗体偶联药物治疗脑部转移
许多晚期乳腺癌患者出现癌细胞脑部转移，影响约一半的人表皮生长因子2（HER2）阳性患者，然而至今仅有一款针对此类患者的疗法获FDA批准。DESTINY-Breast12是一项开放标签的多中心3期试验，旨在评估HER2靶向抗体偶联药物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）用于治疗患或不患有脑转移的晚期转移性HER2阳性乳腺癌患者中的有效性和安全性。这些患者曾接受过HER2靶向疗法且发生病情进展，但在转移背景中接受不超过两线治疗方案（不包括tucatinib）。
据Nature Medicine所述，这项试验是迄今为止接受Enhertu治疗的脑转移患者人数最多的一次。这项试验不仅旨在评估Enhertu的疗效，同时也对理解抗体偶联药物在脑部的活性具有重要意义。众多数据显示，尽管一些抗体偶联药物的尺寸较大，但它们仍可能在脑内展现活性。
BeST?：婴孩心理健康干预模式的评估
研究表明，由于虐待和忽视而离开家庭的儿童，其日后自杀、失业和被监禁的风险高于一般人群，同时他们也面临着更高的心理和身体健康障碍风险。不过，无论虐待和忽视的严重程度如何，如果这些儿童能够在早期被安置在安全且充满爱心的家庭中，这些负面影响大都可以被显著减轻。目前尚不清楚，对于这些儿童而言，是被安置在寄养（或收养）家庭，还是返回原生家庭或亲戚家庭，对其长期发展更为有利。
新奥尔良干预模式（New Orleans Intervention Model，NIM）是一种专门针对因虐待或忽视而需要护理的孩子及其家庭的心理健康干预方法。该模式提供对家庭关系的结构化评估，并实施强化治疗，旨在改善家庭功能和儿童的心理健康。如果改善充足，NIM会建议孩子回归家庭；反之，则建议收养。BeST?试验旨在评估NIM与常规社会工作在英国约500位0至5岁受虐儿童心理健康方面的疗效和成本效益，将对这些儿童进行2.5年的随访，比较他们的心理健康结果。若NIM被证实有效，可能会根本改变这类儿童在英国乃至全球的照护方式。
4-IN THE LUNG RUN：优化肺癌CT筛查实施方案
过往两项大规模的随机对照试验表明，通过低剂量CT筛查可以降低肺癌死亡率。然而，肺癌CT筛查的使用有限、缓慢且质量参差不齐，并且其应用的成本效益与优化策略仍存在许多不确定性，部分原因是由于最初的CT扫描显示十分之九的人没有癌症迹象。
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由欧盟所资助的4-IN THE LUNG RUN试验是一样随机对照试验，旨在评估基线CT筛查阴性后何时可以安全地增加筛查间隔。试验将比较每两年一次的筛查在预防肺癌死亡方面是否与首次扫描未发现异常的每年一次筛查一样有效，试验将募集2.4万受试者，并在2024年年底完成。如果能够优化肺癌CT筛查的实施，预计许多人将迅速受益于这种高质量的筛查技术，并降低医疗成本与筛查相关的伤害。
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