肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是临床常见且预后较差的一种恶性肿瘤，手术是HCC治疗最常用的潜在根治性治疗手段[1]。不幸的是，我国大多数HCC患者初诊时已处于中晚期，其中绝大多数已不宜首选手术切除；而转化治疗有望使这些不可切除HCC患者重获根治性手术的机会[2]。其中，在诸多肿瘤转化治疗方案中，系统治疗与局部治疗联合治疗被认为更有利于减瘤降期、提升转化成功率[2]。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》明确指出，对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的HCC患者，靶向和免疫治疗联合肝动脉灌注化疗（HAIC）可获更高的转化率[2]。本期由山东大学齐鲁医院肝胆外科郭森医生为大家分享并解读一则病例，IIIa期巨块型HCC患者接受6个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC” 治疗，成功转化后实现R0切除，该转化治疗方案疗效突出、安全性佳，非常值得借鉴参考。
专家介绍
山东大学齐鲁医院肝胆外科
医学博士 主任医师 副主任 硕士研究生导师
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会青年委员
中国抗癌协会康复会肝胆胰分会委员
中国医药教育协会介入微创专委会委员
中华全科医师学会内镜微创保胆专业委员会委员
中国抗癌协会肝癌委员会会员
山东省医学会普外科分会胆道学组委员兼秘书
省医师协会普外科医师分会委员
省抗癌协会肝胆肿瘤青委会副主任委员
省研究型医院协会肝脏外科分会常务委员
省研究型医院协会胃肠肿瘤MDT专委会常务委员
省抗癌协会癌症康复分会青年理事等
发表SCI及核心期刊文章20余篇，最高者 Gastroenterology （IF 30分)；主持及参与国自然、省科技攻关计划、省优秀中青年科研奖励基金及横向课题等数项
从事普外科工作十余年，临床工作经验丰富。擅长腹腔镜微创，肝、胆、胰、脾良恶性肿瘤，胆囊、胆管结石，胆管内支架治疗梗阻性黄疸、穿刺引流等方面的诊治
病例详情
01基本情况
患者女性，55岁。
主诉：右上腹隐痛不适4天。
现病史：患者4天前无明显诱因出现右上腹隐痛不适，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。当时未在意，因右上腹隐痛不适症状一直无明显改善，特来我院就诊，查体见右上腹稍膨隆、肝区轻叩痛，考虑存在肝脏占位性病变。遂以“腹痛待查：肝脏占位？”为诊断收入院。
既往史：既往病史不详。体格检查：右上腹稍膨隆，肝区轻叩痛，余无特殊。
02辅助检查
入院（2023-01-08）实验室检查：
血常规：未见明显异常。
凝血功能：未见明显异常。
肿瘤指标：AFP：16.14ng/mL；AFP-L3：2.09ng/mL；DCP：＞1000000mAU/mL；CA19-9：89.4 U/mL。
乙肝相关检查：HBsAg（+）；HBsAb（-）；HBeAg（-）；HBcAg（+）；HBcAb（+）。
肝功能评估：Child-Pugh A级。
2023-01-09腹部增强CT扫描示：右肝巨大占位，最大横截面约14.3cm×11.6cm，其内密度不均，血供较为丰富，考虑为原发性肝细胞癌。伴门静脉、胆囊、右肾及肾上腺受压。
2023-01-09腹部增强CT扫描影像
03临床诊断
（右叶）原发性巨块型肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）
乙肝肝硬化（Child-Pugh A级）
04治疗经过
该例中年女性患者初诊已是肝癌晚期（CNLC IIIa期），且瘤体巨大（最大横截面约14.3cm×11.6cm），压迫门静脉、胆囊、右肾及肾上腺；合并乙肝肝硬化（Child-Pugh A级），经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者为不可切除肝癌，目前应先在抗乙肝病毒、保肝治疗的基础上，积极采取多模式（系统治疗联合局部介入治疗）肿瘤转化治疗，争取尽早实施根治性手术切除的机会。
1、转化治疗：强效缩瘤
于2023-01-11给予首次HAIC，灌注化疗用药方案为：伊达比星+奥沙利铂-雷替曲塞/氟尿嘧啶。介入治疗过程顺利，术中所见如下图所示。
2023-01-11首次HAIC术中所见
于2023-01-11启动“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
随后分别于2023-02-23、2023-03-20、2023-04-13、2023-06-23、2023-08-02住院实施第2-6次HAIC局部介入治疗，并同步按原“替雷利珠单抗+仑伐替尼”方案给予靶免治疗。
2023-08-02末次HAIC术中所见
转化治疗期间多次复查腹部CT，结果示：瘤灶呈逐渐缩小趋势，未见新增病灶。
治疗前与治疗后2个月、5个月、6个月的CT检查图像对比，见瘤灶呈逐渐缩小趋势，箭头所示为肝中静脉。
转化治疗期间AFP-L3迅速下降并维持在正常水平，DCP也呈断崖式下降然后维持在较低水平。、
转化治疗期间AFP-L3变化趋势图
转化治疗期间DCP变化趋势图
2、手术治疗：R0切除
经再次MDT讨论，认为患者患者转化治疗有效（肿瘤体积缩小约25%），可考虑安排根治性手术治疗，拟在第6周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”用药后一个月左右实施手术。
术前（2023-09-19）再次复查腹部CT评估，见瘤灶较前一次CT检查（2023-07-30）无明显变化。
2023-09-19腹部CT扫描影像，箭头所示为肝中静脉
术前行三维CT重建进行预切除方案量化模拟，见去除肿瘤后实际残肝体积比为48.5%，达到《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》要求的“剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的 40% 以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化）”的实施手术切除的标准[3]。
遂于2023-09-22在全麻下实施“腹腔粘连松解+右半肝+右尾状叶+胆囊+右肾脂肪囊部分+右肾上腺部分+大网膜部分切除术”，手术过程顺利，用时3小时50分，出血量200mL，未出现明显的手术并发症。
术中所见（左）及术前三维重建（右）
手术切除的肿瘤标本（已剖开）
病理化验结果示：（右半肝+部分1段）肝细胞癌介入及靶免术后，肿瘤大部分坏死（镜下评估约占87%）。微血管侵犯MVI评级：M0；手术切缘阴性，提示实现R0切除。
患者术后恢复良好，于术后1天拔除胃管尿管，术后5天拔除腹腔引流管，术后6天出院。后续拟给予“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案维持治疗，以尽可能降低术后复发风险。
疗效评估：6个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC（伊达比星、奥沙利铂-雷替曲塞/氟尿嘧啶）”成功转化治疗IIIa期巨块型HCC达R0切除，为患者实现长期无瘤生存打下坚实基础。
不良反应：转化治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
近年来，靶向药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期HCC的重要治疗方式，也是潜在可切除HCC转化治疗的主要方式之一[2]。多项研究发现，系统治疗联合局部治疗可获得更高的抗肿瘤活性，使更多HCC患者获得转化切除机会[2]。此外，对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的HCC患者，多项临床研究均证实HAIC治疗可实现更高肿瘤缓解率，部分患者经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩，从而获得转化切除或消融治疗的机会[2]。基于此，对于本例合并乙肝肝硬化的巨块型（最大横截面约14.3cm×11.6cm）HCC晚期（CNLC IIIa期）患者，为争取获得根治性手术切除的机会，我们在抗乙肝病毒、保肝治疗的基础上，选择了给予“靶向药物+免疫治疗+HAIC”转化治疗。
从转化切除的角度考察HCC的系统性治疗方案，除外基础肝病和患者意愿，最重要的考量因素是客观缓解率（ORR）和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间（DoR）和缓解的深度[2]，替雷利珠单抗无论单药方案或联合用药均显示突出优势。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，ORR为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位DoR高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[4]。BGB-A317-211研究表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[5]。近期一项关于“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”方案转化治疗BCLC B/C期HCC患者的回顾性研究显示：所有患者治疗后肿瘤均缩小，ORR高达94.4%；61.1%的患者经影像学评估转化治疗成功，38.9%的患者顺利接受根治性切除术，其中57.1%的手术患者术后评估达pCR；且该联合治疗方案的安全性可控[6]。以上这些数据足见替雷利珠单抗单药及联合靶向药物、HAIC治疗强劲而持久的缩瘤抗癌疗效，以及可靠的安全性，彰显了替雷利珠单抗在中晚期HCC转化治疗中的重要价值。
对于该案例中的患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们采取了“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”的肿瘤转化治疗方案，经过6个周期的治疗成功实现转化切除（R0切除），为患者实现长期无瘤生存打下坚实基础。而且，在整个转化治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用。另外，考虑到较高的术后复发率，后续我们拟给予原“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案长期维持治疗。以期见证该患者更远期生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多中晚期不可切除HCC患者实现R0切除和长期无瘤生存的愿望。
[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P
[6]Zhong JH, et al. Efficacy and safety of tislelizumab combined with lenvatinib and FOLFOX4-HAIC in conversion therapy of middle-advanced stage hepatocellular carcinoma(HCC): A realworld retrospective study.2023 ASCO. Abstract e16137.
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