2023年欧洲内科肿瘤学(ESMO)大会于10月20日至24日以线上结合线下的形式在西班牙马德里火热召开。本次会议期间，重点关注胃肠间质瘤(GIST)领域共9项研究进展：
其中Mini Oral 5篇，Poster 4篇，内容聚焦于晚期患者的治疗和检测，有新药研发进展、联合治疗探索，野生型GIST的检测和治疗同时关注GIST患者的心理问题，可谓精彩纷呈。【肿瘤资讯】特邀河北医科大学第四医院李勇教授带您一览GIST领域新进展。
专家介绍
普通外科及肿瘤学科国家临床重点专科学科带头人，普通外科河北省医学重点学科带头人
中国医师奖获得者，卫生部及河北省突贡专家，国务院政府特贴专家，河北省省管专家，河北省高层次人才帮带专家，河北省杰出专业技术人才，河北省“三三三”人才工程人选，全国优秀教师，全国优秀医生，全国及河北省优秀科技工作者，河北省科普事业贡献奖获得者
曾任河北医科大学第四医院副院长，大外科主任、外科教研室主任兼外三科主任，河北省肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会理事、第一届胃肠间质瘤专业委员会主委、肿瘤营养专业委员会常委、胃癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会常委
中国医师协会 肿瘤防治规范化培训工作委员会常委、外科医师分会肿瘤外科医师分会常委、外科医师分会MDT专委会常委
中国医学营养整合联盟副理事长
中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会常委
河北省临床医学工程学会理事长
河北省抗癌协会副理事长、胃癌专业委员会、胃肠间质瘤专业委员会 主委、肿瘤营养与支持治疗专业委员会、腹膜肿瘤专业委员会及胃肠胰神经内分泌肿瘤专业委员会名誉主委
河北省临床肿瘤学会副会长、胃癌专家委员会及胃肠胰神经内分泌肿瘤专业委员会名誉主委
河北省肿瘤防治联合会副会长、胃癌专业委员会、胃肠间质瘤专业委员会、神经内分泌肿瘤专业委员会 主委、肿瘤营养专业委员会名誉主委
河北省中西医结合学会副会长、营养专业委员会主委、普通外科专业委员会名誉主委，肿瘤专业委员会名誉主委
河北省健康管理学会常务副会长
河北省血管健康与技术协会副理事长
河北省预防医学会胃癌防治专业委员会主委,神经内分泌肿瘤防治专业委员会、胃肠间质瘤专业委员会名誉主委
河北省医学会肠内肠外营养分会主委、肿瘤学分会胃癌专业委员会主委、第六至第八届外科分会副主委
河北省医师协会常务理事、第一至第三届外科医师分会副主委
从事普通外科及肿瘤外科医疗、教学、科研工作40年。发表论文489篇（其中SCI 101篇），主编参编专著20部，国家专利4项，省部级科技进步一、二、三等奖13项，中国抗癌协会科技二、三等奖2项，省教学成果一等奖1项，市厅级奖20项，承担各级科研课题48项，培养硕士、博士研究生337名，博士后1名
新药研发进展：NB003未来或可填补五线治疗空缺
摘要编号：1916MO
NB003(一种强效的选择性KIT/PDGFRα抑制剂)治疗晚期胃肠间质瘤(GIST)患者的首次人体 I 期试验
NB003（AZD3229）是新一代能广泛抑制原发和继发性KIT和PDGFRA突变的TKI，其I期研究入组了伊马替尼和其他标准治疗失败的GIST患者，口服7个剂量水平的NB003，剂量范围从3mg递增至40mg BID（BOIN剂量递增设计）。
截至2023年4月19日，入组了23例患者，78.3% ECOG PS评分为1分，78.3%的患者至少接受过4线TKIs治疗。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为CPK升高(95.7%)、AST升高(87.0%)，面部水肿(82.6%)，眶周水肿(82.6%)，白细胞下降(78.3%)，贫血(73.9%)、中性粒细胞计数下降(69.6%)、淀粉酶升高(65.2%)、血小板计数下降(47.8%)、脂肪酶升高(43.5%)、ALT升高(34.8%)、疲劳(34.8%)、外周水肿(34.8%)。40 mg BID 剂量组2例发生DLTs (3级疲劳，3级面部水肿)和30mg BID 剂量组1例发生了DLTs (3级发热性中性粒细胞减少症，3级皮疹黄斑丘疹)。TRAE(面部水肿)导致1例患者在40mg BID时永久停药。19例可评估患者中有3例已确认PR，2例未确认的PR，确认ORR为15.8% (3/19)，疾病控制率(DCR)为78.9%(15/19)。
NB003在接受过多线治疗晚期GIST患者中具有良好的临床活性，且毒性特征在临床可控范围。20mg和30mg BID剂量将用于I期RP2D确认队列的进一步研究。
联合治疗进展：兼顾疗效和安全性的药物组合是研究成败的关键点
摘要编号：1917MO
CHAPTER-GIST-101：Pimitespib联合伊马替尼治疗伊马替尼难治性胃肠间质瘤的 I 期研究
Pimitespib (TAS 116)是一种新型热休克蛋白90抑制剂，在日本被批准用于化疗失败的晚期胃肠间质瘤(GIST)患者。该I期研究入组的是伊马替尼难治性GIST，二线接受Pimitespib联合伊马替尼治疗，Pimitespib剂量为口服120 mg (DL1) qd或160 mg (DL2) qd, 用5天停2天，伊马替尼剂量为400 mg qd，标准3+3剂量递增。
在日本招募了12名患者(DL1 [n=6]和DL2 [n=6])，两种剂量下均未观察到DLT，MTD为DL2。DL1和DL2组常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为腹泻(83.3%/100%)、恶心(50%/83.3%)、夜盲症(16.7%/83.3%)、血肌酐升高(33.3%/66.7%)、味觉障碍(16.7%/66.7%)和食欲下降(0%/66.7%)。ORR为8.3%(1例确认PR)，DCR为91.7%。66.7%的患者肿瘤缩小，58.3%的患者肿瘤稳定超过6个月。中位PFS为12.9 个月(95% Cl, 2.8-未达到)。伊马替尼联合Pimitespib能够有效治疗二线晚期GIST，耐受性良好，疗效结果似乎优于既往舒尼替尼单药数据（Study1 研究：mPFS为5.6个月，ORR为6.8%）。目前该研究的扩展队列正在为安全性较好的DL1剂量水平（Pimitespib 120 mg qd）招募患者。
摘要编号：1920MO
Regomune：瑞戈非尼联合Avelumab治疗实体瘤的II期研究：晚期或转移性胃肠间质瘤 (mGIST)队列的结果
瑞戈非尼可通过调节肿瘤相关巨噬细胞极化、减少Tregs浸润等多种机制缓解GIST免疫抑制的肿瘤微环境。因此，开展这项瑞戈非尼 (160 mg QD, Q3W/ Q4W)联合Avelumab (10 mg/kg，Q2W)治疗mGIST的单臂，开放标签，多中心II期试验。
2018年11月至2022年7月，在6个中心招募了50名患者。中位既往治疗线数为二线(范围:1-4)。42例(84%)患者因瑞戈非尼和/或Avelumab经历至少1次剂量调整或治疗中断。最常见的3/4级不良事件是:掌跖红肿综合征(18%)、高血压(14%)、腹泻(12%)，斑丘疹(12%)。在46例可评估的患者中，6个月的无进展生存率为37% (N=17): 3例(6.5%)PR，14例(30.4%)SD，23例(50%)PD，6例无法评估，24例(52.2%)肿瘤缩小。mPFS和mOS分别为5.5个月(95% Cl: 3.6-7.5)和19.5个月(95% Cl:分别为13.7 -33.5)。22%的患者在一年内无进展。6个月和1年的OS率分别为93.5% (95%Cl: 81.1-97.8)和70.8% (95%Cl: 55-81.9)。
瑞戈非尼联合Avelumab在晚期GIST患者中的总体疗效有限且耐受性较差。
野生型GIST的检测和治疗仍有待探索
摘要编号：1977P
基于注册表信息预测分析未分类的KIT/PDGFRA野生型胃肠间质瘤患者的基因组景观
49.2% (n=98)野生型患者有进一步确定的突变（已分类）50.8%（n=101）的野生型患者没有进一步确定突变（未分类）。通过假设未分类野生型(WT)患者的突变亚型分布与已分类野生型患者的突变亚型分布类似，来预测所有野生型患者的细分亚型突变频率。预测的所有野生型患者的细分亚型的突变频率分别为SDHx为9.8%(n=134)，NF1为3.0%(n=41)，BRAF为1.1% (n=16)，NTRK为0.4%（n=6)，PTCH1为0.1%(n=2)。确定具有明确定义突变的野生型患者可以为优化临床决策提供重要信息。
摘要编号：1978P
Life Raft Group (LRG)患者登记数据中应用诊断算法后增加了SDH缺陷GIST的识别率
对2017年和2022年LRG数据库中报告的SDHx缺陷患者数进行比较发现，2017年750例突变的患者中SDH缺陷的发生率为3.7% (28例)。2022年1387例突变患者中SDH缺陷的发生率为6.0% (83例)，确诊SDH缺陷的患者增加了60%。SDHB免疫组化染色缺乏导致对SDH缺陷的识别不足，应将SDHB免疫组化纳入其他指南，以优化SDHB缺陷GIST患者的识别、诊断和管理。
摘要编号：1975P
KIT/PDGFRA野生型GIST的系统治疗
回顾性分析86例转移性KIT/PDGFRA野生型（KPWT）GIST患者，发现31例患者对伊马替尼治疗无响应。3例接受仑伐替尼治疗的患者均达到PR (3例均为SDH缺陷型)，3例接受帕唑帕尼治疗的患者有1例达到PR，20例接受舒尼替尼治疗的患者有2例达到PR (10%)，10例接受瑞戈非尼治疗的患者有2例达到PR (20%)。1例接受帕唑帕尼治疗的患者的PFS持续时间最长，达到111个月。部分KPWT GIST对抗血管生成TKI有长期的治疗响应，需要前瞻性研究进一步验证。
ctDNA的临床应用及对GIST的风险分层改进
摘要编号：1918MO
胃肠间质瘤循环肿瘤DNA与肿瘤体积的关系
分析7例GIST患者的101份临床相关血浆样本（每次CT检查后3周内采集血样）发现，基线时均可检测到原发KIT11突变，出现治疗缓解时，所有患者ctDNA的完全消失。疾病进展时，7例患者中有6例患者至少检测到一次ctDNA，“ctDNA峰值”可作为早期治疗反应的标志。更高的肿瘤体积(＞450 mL)与更高的ctDNA水平相关。与常规CT扫描相比，ctDNA检测可提供一种非侵入性的、潜在的更有效的监测疾病进展的方法。
摘要编号：1974P
结合KIT变异等位基因频率(VAF)和557/558缺失的预后列线图改善风险分层: 一项来自中危GIST患者队列的多中心研究结果
收集2015年-2022年期间在欧洲罕见癌症协作组（EURACAN）的6个肿瘤中心，66例未接受伊马替尼辅助治疗且携带KIT突变的中危GIST患者队列的数据发现，原发肿瘤直径＞5 cm (p=0.005)，有丝分裂>5/mmq (p<0.001)，非胃来源 (p=0.01)， KIT外显子11缺失或涉及密码子557和/或558的缺失(p<0.001)，nVAF > 50% (p=0.006)与无复发生存(RFS)显著相关。中位随访24个月时，高nVAF组的RFS率为74.4%，低nVAF组为100%。KIT-PVs-nVAF和存在/不存在557/558缺失/缺失插入的Nomogram分析预测了2年的RFS。在中危GIST患者中使用结合nVAF和557/558缺失的列线图，可能是临床决策过程中更准确的工具。
关注GIST治疗的同时要关注患者的心理问题
摘要编号：1915MO
荷兰胃肠间质瘤(GIST)患者的恐惧、焦虑和抑郁:来自一项横断面多中心研究的数据
328例荷兰GIST患者完成了包括医院焦虑抑郁量表(HADS)、癌症忧虑量表(CWS)和EORTC QLQ-C30的自我报告问卷，其中108例患者在问卷调研时接受TKI治疗。接受TKI治疗的患者抑郁症状(21.5% vs 8.7%，p=0.001)和严重癌症复发或进展恐惧（FCR）(59.3% vs 35.4%，p=<0.001)的发生率显著高于未接受TKI治疗的患者，而焦虑在两组之间没有差异(18.7% vs 13.0%)。与抑郁症状和严重FCR相关的其他因素是诊断时年龄较小，并有两种以上的合并症。有焦虑(64.9 vs 82.8, p=<0.001)、抑郁(59.8 vs 83.2, p=<0.001)或严重FCR (73.2 vs 85.0, p=<0.001)症状的患者的总体生活质量显著低于无焦虑、抑郁或严重FCR的患者。接受TKls治疗和姑息治疗的患者更容易出现心理症状，心理症状会严重影响总体生活质量。这些症状在临床实践中值得重视，应提供适当的干预措施。
此次ESMO会议上报道的新药NB003在标准治疗失败的晚期GIST患者中展示出良好的临床活性，有望填补五线治疗空缺。联合治疗仍然是GIST领域治疗探索的重点，TKI联合热休克蛋白抑制剂能够有效治疗二线晚期GIST，似乎优于既往舒尼替尼单药疗效，值得进一步探索研究。GIST既往多种联合治疗研究尝试，但疗效均未达到满意结果，且安全性存在一定的问题，建议联合治疗选择安全性较好的药物进行联合。关于免疫治疗，GIST这种“冷肿瘤”似乎对免疫抑制剂的反应不佳，既往PD1单药或者是联合TKI均以失败告终，此次瑞戈非尼联合PDL-1的治疗GIST疗效一般，而且安全性也存在较大问题，两药联合似乎放大了“缺点” 。对于GIST的免疫治疗我们认为需要进一步筛选精准人群进行研究，这可能也是未来的研究方向。最后在关注GIST治疗的同时，也要关注GIST患者的心理问题，既要关注疾病，又要关爱患者。总而言之，GIST的诊断治疗在不断发展中，未来会有更多的患者实现长期生存。
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