肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源于肝内胆管上皮细胞，是人类第二常见的肝脏恶性肿瘤，且近年来发病率在全球范围内呈上升趋势[1]。根治性手术切除是目前可能治愈 ICC 的唯一方式，然而多数ICC患者就诊时已处于中晚期，失去了根治性手术机会，导致患者预后欠佳[2]。对于晚期ICC患者，吉西他滨联合铂类的化疗策略是一线标准治疗，但应答率不高[3]。而免疫治疗、靶向药物的迅速发展有望为ICC患者提供更加合适的治疗方案[1]。本期由中山市人民医院普外一科何坤医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+安罗替尼”靶免方案联合“吉西他滨+奥沙利铂”肝动脉灌注化疗（HAIC）方案转化治疗T4N1M0 ⅢB期ICC实现R0切除和主要病理缓解（MPR），并在术后辅助治疗中使患者持久获益的真实案例，目前（截至2023-07）患者无复发生存期（RFS）已达7个月。
专家介绍
中山市人民医院
肝胆胰外科普外一区 主任医师 医学博士 硕士导师
广东省医师协会外科医师分会常务委员
广东省医学会肝胆胰外科分会青年委员，胰腺微创外科学组委员
广东省基层医药学会肝胆胰微创分会常务委员
广东省肝病学会肝癌专业委员会委员
广东省肝病学会肝移植专业委员会常务委员
中山市医学会肝胆胰外科专业委员会常委兼秘书
中山市医学会肝病专业委员会常委
中山市医师协会外科医师专委会副主任委员
中山市紧缺适用高层次人才
病例详情
01基本情况
患者男性，59岁。
主诉：上腹部疼痛1周余。
现病史：患者1周余前无明显诱因出现上腹部疼痛，无腹胀、恶心、呕吐，无皮肤黏膜黄染、发热、消瘦等表现。因腹痛症状反复发作，且呈加重趋势，今为求进一步诊治特来我院，以“腹痛待查”收住入院。自发病以来，患者精神尚可，饮食睡眠如常，大小便未见异常。
既往史：无特殊。
体格检查：上腹部压痛，余无特殊。
02辅助检查
入院（2022-05-26）实验室检查：
血常规：WBC：6.8×109/L，HGB：150g/L，PLT：265×109/L。
肝功能：AST：17U/L，ALT：17U/L，TBIL：12.4umol/L，Alb：43g/L。
肿瘤标志物：CEA：6.3ng/mL，CA19-9：264.1u/mL。
2022-05-30行上腹部增强磁共振（MR）示：1、肝左内叶不规则团块影，截面约41mm×38mm， T2W稍高信号、T1W稍低信号、DWI高信号、ADC稍低信号，增强后中度强化，内可见扩张胆管。考虑肝内胆管细胞癌；肝门区见肿大淋巴结，短径约15mm。胆囊壁弥漫增厚，其内未见异常信号影。2、胆囊腺肌症。
2022-05-30上腹部增强MR影像
2022-05-31行上腹部CT增强扫描示：1、肝脏S4b段考虑胆管细胞癌，并侵犯邻近小肠；肝门区肿大淋巴结，为淋巴结转移。2、胆囊结石伴慢性胆囊炎。
2022-05-31上腹部增强CT影像
电子肠镜检查未见明显异常。
电子胃镜检查示：1、十二指肠球炎。2、胃窦多发溃疡（A1期）（活检示：胃窦黏膜慢性炎伴浅表溃疡）。
肝穿刺活检示：（肝左叶）腺癌，倾向胰胆道系统来源。
肝穿刺活检肉眼观（上图）和镜下观（下图）
03临床诊断
肝内胆管细胞癌（T4N1M0 ⅢB期）
胆囊腺肌症
十二指肠球炎
胃窦多发溃疡
04治疗经过
该例ICC病灶侵犯邻近小肠，且存在肝门淋巴结转移，但尚未出现远处转移，按第8版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统[2]，评定为T4N1M0，临床分期为ⅢB期。经MDT讨论，认为该患者目前难以实现根治性切除，遂决定先予“HAIC+靶向药物+免疫治疗”方案进行转化降期，再寻求R0切除的机会。
于2022-06-07给予首次HAIC治疗，采用“吉西他滨+奥沙利铂”化疗方案。同时启动靶免系统治疗，具体用药为：安罗替尼12mg po qd + 替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w。
随后分别于2022-07-12、2022-08-23、2022-09-23、2022-11-07启动第2-5次HAIC治疗。
经治疗，患者CEA、CA19-9等肿瘤标记物直线下降，目前维持在较低水平。
患者CEA变化趋势图
患者CA19-9变化趋势图
2022-12-12行增强MR示：肝左叶及尾状叶萎缩，局部少许强化，提示存在肿瘤活性。肝门区未见明显肿大淋巴结。
2022-12-12上腹部增强CT影像
经MDT讨论，认为该患者通过转化治疗达到了预期的缩瘤减期效果，目前已具备实施根治性手术的条件，遂于2022-12-14行“腹腔镜探查+中转开腹左半肝切除术+尾状叶切除+胆囊切除+空肠部分切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫术”，手术过程顺利，术后患者未出现明显并发症。
病理化验结果显示：符合肝内胆管细胞癌伴邻近肠壁转移，送检标本切缘未见肿瘤，切残余存活肿瘤细胞占比不超过10%，提示实现了R0切除并达到MPR。
术后病理检查图片（镜下观）
为降低术后复发风险，采用原靶免方案（安罗替尼12mg po qd + 替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w）行术后辅助治疗，目前仍在维持治疗中。
治疗过程及疗效评价流程图如下：
疗效评估：“替雷利珠单抗+安罗替尼”联合HAIC转化治疗T4N1M0 ⅢB期ICC实现R0切除和MPR，并在术后辅助治疗中使患者持久获益，目前（截至2023-07）患者RFS已达7个月。
不良反应：目前为止，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
ICC是临床常见且预后较差的一种恶性肿瘤，由于起病隐匿、进展迅速、侵袭性高，超过65%的患者被诊断时病灶已不可切除[3]。而转化治疗能够通过减瘤降期将最初的“不可切除”转变为“可切除”，进而有望使晚期ICC患者实现长期生存[3]。对于ICC的降期后切除，《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》推荐采取化疗联合靶向、免疫等多种治疗手段，针对患者进行个体化合理选择，并全程实施 MDT策略（证据等级：3，推荐等级：强推荐）[2]。基于此，对于本例处于T4N1M0 ⅢB期、直接手术难以实现根治性切除的ICC患者，我们采取了“HAIC+靶向药物+免疫治疗”的转化治疗方案，以期减瘤降期后有机会实现R0切除。
近年来，以免疫检查点抑制剂为基础的联合化疗和（或）靶向治疗已经在胆道系统恶性肿瘤治疗中显现良好的效果[4]。在诸多免疫检查点抑制剂中，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗在临床研究和实际应用中的疗效突出、安全性好，且具有可及性高的优势，因而备受临床医生和患者青睐。举例来说，一项采用GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性胆道系统恶性肿瘤的前瞻性单中心探索性研究显示：患者的6个月总生存期（OS）率高达90.9%，转化治疗成功率约23.1%；且整个研究期间，≥3级治疗相关不良事件发生率（TRAEs）仅为53.8%，未观察到5级TRAE和非预期不良事件[5]。再比如，另一项采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX治疗潜在可切除的局部晚期胆道系统恶性肿瘤的单臂、开放标签、II期研究结果表明：患者客观缓解率（ORR）可达56%，转化治疗成功率高达84%，约52%的患者实现了R0切除，其中1例（4%）患者达到病理学完全缓解（pCR），且所有患者术后均未发生严重并发症[6]。诸多数据充分体现了替雷利珠单抗在中晚期胆道系统恶性肿瘤治疗中的重要价值，这也是我们优先考虑将替雷利珠单抗作为免疫药物的主要原因。
基于以上研究证据和指南/共识推荐，我们通过实施“替雷利珠单抗+安罗替尼”靶免方案联合“吉西他滨+奥沙利铂”HAIC方案，成功转化治疗本例T4N1M0 ⅢB期ICC患者实现了R0切除和MPR，并在术后辅助治疗中使患者持久获益，目前RFS已达7个月。此外，在转化治疗和迄今为止的术后辅助治疗期间，患者未发生任何明显的药物相关不良反应，总体安全性可控。目前患者仍在继续采用该靶免方案治疗，期待后续见证更长期的生存获益。本例患者的治疗策略对晚期ICC的转化治疗和术后辅助治疗具有一定的借鉴意义，希望替雷利珠单抗能够助力我国更多晚期ICC患者重获根治性手术机会，并维持长期无瘤生存状态。
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[5]Lu Wang, et al. Efficacy and safety of sintilimab combined nab-paclitaxel and gemcitabine as first-line treatment for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): A retrospective analysis，2022 ESMO World GI ，p-110.
[6]Huikai Li, et al. A single-arm, open-label, Phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and GEMOX regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers.2022 ESMO 65P.
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