我国恶性肿瘤发病数、死亡数成持续上升趋势，严重威胁着我国群众的生命与健康。建设高质量医疗团队，提高肿瘤临床规范化诊疗，是完成“健康中国2030”规划目标的必行之路。郑州大学第一附属医院（简称“郑大一附院”）郑东院区肿瘤科自成立以来，取得了骄人的成绩。在此，【肿瘤资讯】特别邀请肿瘤科秦艳茹主任、常志伟教授、家彬教授、钟亚莉教授、李婧教授、贾永旭教授分享其临床诊疗、学科建设及人才培养等方面的宝贵经验。
三位一体，多学科诊疗，共同提高科室整体科研、医疗水平
秦艳茹教授：郑州大学第一附属医院郑东院区自2016年9月16日建立以来，取得了非常大的进步。郑州大学第一附属医院是三位一体协同发展的，肿瘤科建设需要重视并兼顾医疗、科研及教学。医疗方面，门诊结合患者情况、影像学、病理学等检查结果进行初步诊断后，会邀请内科、外科、放疗科、病理科、影像科等多学科会诊（MDT），为疑难患者制定合理的诊疗方案，使患者获益最大化，同时避免患者多处就诊，节省患者时间；科研方面，新药研究是国内外开展较多的临床试验，我们肿瘤中心有很多医生都是临床试验主要研究者（PI），努力为患者寻找新的治疗模式；学科建设方面，通过对标国内外先进团队，寻找差距，发现问题，取人之长，补己之短；人才培养方面，通过人才的引进、学习培养及与其他团队的合作，争取提高科室整体医疗水平。
MDT模式是目前肿瘤治疗最主要的模式，亦是国内提倡的治疗模式，与我国2030健康规划密切相关。《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。这对于每位医生而言，都是一个挑战。除了治疗模式的改变外，早期筛查、早期发现、早期诊断亦十分重要，早期肿瘤患者的可治愈性更高。而对于中晚期患者，当前临床治疗手段越来越多，如免疫治疗、靶向治疗等极大地延长了患者生存。此外，如宫颈癌疫苗、乙肝疫苗等也可能降低肿瘤的发生率。
广泛开展患者教育及科普宣传活动，提高临床诊疗规范化、同质化
常志伟教授：随着我国综合水平的提高，大众总体素质逐升，对肿瘤认知的欲望越来越强烈，为满足此类需求，各地各医院广泛开展患者教育以及科普宣传活动，以帮助患者及其亲属朋友了解疾病特征及治疗相关规律。科普宣传活动可以使大众了解疾病早期症状、晚期治疗进展及一些平时不太关注的情况，以便能够及时就诊，在疾病早期发现并诊断，以取得更好的治疗效果。如食管癌早期可能出现喉部不适、异物感等，与消化道疾病差别并不明显，但如果反复出现此类轻微症状，则建议积极体检，完善评估，以早期发现疾病，早期治疗。如果放松警惕，到了疾病后期，临床疗效可能会比较差。
而在临床治疗过程中可能出现并发症，如抗肿瘤治疗过程中出现白细胞、血小板异常、贫血等骨髓抑制现象，多发生于出院观察期，若患者及家属对此情况不了解，一方面不会进行定期复查，导致临床未能及时发现，另一方面，发热、出血等不良反应可能导致严重后果，症状较轻者也会导致治疗中断或延迟，影响疗效。患者教育可以帮助患者更好地认识疾病规律，积极、定期进行血常规检查，定期口服或注射药物，纠正白细胞、血小板异常等，使治疗过程顺利进行，从而增加疗效。因此，加强患者及家属教育是非常重要的。临床应大力提倡，积极邀请大众共同参与。
指南的更新及巡讲与临床医护诊疗关系密切。面对同一疾病，我们站在不同角度可能有不同的考虑。以食管癌为例，晚期食管癌治疗是以化疗为主，还是以免疫治疗或放疗为主？在不同诊疗中心，不同医务工作者对此有各自不同的认识。临床指南将高级别的证据汇集起来，并通过巡讲与各地医务工作者进行交流，使大家对更佳诊疗手段有充分的了解和深厚的认识，在面对类似疾病时可以考虑疗效最好的治疗方式，而不是单纯化疗。对于食管癌患者，既往化疗是一线标准治疗，免疫治疗的加入可以显著延长患者的中位总生存期（OS）。这便是指南巡讲、规范汇报由医务工作者惠及患者，因此，我们需要进一步推动规范化诊疗，从而提高临床疗效。
科学认识，精准治疗，推动肺癌“慢病化”进程
家彬教授：根据2022年国家癌症中心数据，每年我国新增肺癌约82.81万例，肺癌导致的死亡人数约65.7万例，位居我国恶性肿瘤之首。过去20年来，我国肺癌的发生率和死亡率均呈不断升高趋势。导致肺癌发生率处于高位的主要原因有以下几个方面：其一，我国人口老龄化趋势，目前我国60岁以上人口已接近2.7亿，65岁以上人口接近1.9亿，这一背景因素决定了包括肺癌、糖尿病、高血压等在内的多种慢性疾病发生率呈现上升态势；其二，烟草消费，目前我国有3.05亿烟民，7.4亿人遭受二手烟，这一现状势必会对肺癌发生率上升起到巨大的正向影响；其三，不良生活方式，随着社会、工作、生活、学习节奏不断加速，压力不断增加，不良生活方式导致持续的消极情绪，都可能造成肺癌等疾病的发生率增加，其四，工业污染，尽管我国已在尽力改善工业污染问题，促使产业升级，但以石油煤炭为主要能源的现状，决定了工业造成的潜在危害会在一定时期内持续存在；其五，近几年接受肺部CT的人数上升，使原本没有机会发现的肺癌患者得到确诊。
而肺癌的死亡率被两方面因素影响，其一，就诊不及时，多数因出现临床症状而就诊的患者在确诊时往往已经达到疾病中晚期，错过了救治的最佳时间窗；其二，缺乏良好的随访意识，患者在第一阶段治疗完成后，没有及时进行定期复查，对于危险因素的影响也无足够认识，最终导致癌症的复发。健康中国行动提出，2022年和2030年，总体癌症五年的生存率分别不低于43.3%和46.6%。要达到这个目标，作为我国恶性肿瘤发病率、死亡率均排名第一位的肺癌，需要被重点关注。早期发现，精准治疗，真正提高肺癌的五年生存率，做到带“癌”生存是关键。
在肺癌筛查方面，随着政府对癌症防治事业的重视和科普宣传，我们也积极推行肺癌筛查和早诊早治项目。在传统胸部低剂量螺旋CT基础上，运用人工智能技术及液体活检方式不断完善肺小结节的多维度评估，从而使更多早期的肺癌患者通过微创外科手术或者基因检测技术，从靶向治疗和免疫治疗中得到更好的长生存。
在肺癌诊治方面，首先应该加强肺癌诊疗新技术和治疗新药物的科普宣传。通过对能明显提高晚期肺癌治疗效果的靶向药物、免疫治疗药物、肺癌多学科综合治疗模式、个体化精准治疗的宣传，有助于提高社会公众对于肺癌防治工作的认识，从而使医患双方站在一起，让更多肺癌患者和家属真正做到坦然说癌，科学规范的治疗肺癌。其次，希望卫生行政主管部门医疗机构和基层医务人员了解掌握肺癌诊疗技术和药物治疗的新进展、肺癌诊疗的新规范和新指南，尽可能多地实现临床治愈，改善患者生活质量。最后，也希望临床疗效明确但价格昂贵的新药和新技术通过谈判机制，降低价格，纳入医保报销目录，让更多老百姓以可承受的价格接受最好治疗。
肺癌其实是一种可以预防的疾病，通过提高社会对肺癌诊疗新进展的科学认识，让社会真正认可肺癌作为一种慢性病，可以用慢性病的理念管理，并营造出肺癌是一个重大慢性病，是一类生活方式疾病的舆论氛围。这就是我们河南省肺癌防治中心开展各种科普知识讲座、义诊的意义和价值所在。
免疫治疗飞速发展，广泛期SCLC一线治疗迎来突破性进展
钟亚莉教授：小细胞肺癌（SCLC）是肺癌家族中恶性程度最高的类型，约占15%，主要发生于吸烟人群。相对于肺鳞癌、肺腺癌，SCLC的恶性程度更高，肿瘤的倍增速度更快。虽然，SCLC对放化疗比较敏感，但容易出现复发和转移。在单纯化疗时代，SCLC两年生存率仅约5%。众所周知，恶性肿瘤的分期越早，治疗效果越好，但不幸的是，约70%的SCLC确诊时便处于晚期阶段，即广泛期。相对于肺鳞癌、肺腺癌等其它肺癌类型，广泛期SCLC治疗进展缓慢，可谓举步维艰。
直到2018年，全球、多中心、随机、双盲、对照、Ⅲ期临床研究IMpower133研究带来了突破性进展。其结果显示，化疗联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗一线治疗SCLC，可为患者带来12.3个月的中位OS。这也是30年来，第一次在SCLC一线治疗领域获得阳性结果的新药，成为SCLC治疗史上的里程碑事件。随后，大型国际、多中心、随机、双盲、对照、Ⅲ期临床研究CASPINE研究再次证实，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗可以为SCLC患者带来相似的生存获益，较化疗组，其延长患者中位OS2.7个月，降低患者死亡风险27%，进一步验证了免疫治疗在广泛期SCLC中的疗效。这两个药物分别在2019年和2020年，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于广泛期SCLC的一线治疗，并分别于2020年和2021年获得了我国食品药品监督管理局（NMPA）的批准用于广泛期SCLC的治疗，也成为SCLC诊疗指南中广泛期SCLC一线治疗的Ⅰ级推荐。
除此之外，我国自主研发的两款免疫检查点抑制剂也于去年在国际公布了其治疗SCLC的成绩。Ⅲ期CAPSTONE-1研究结果显示，相较于化疗，PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC可显著延长患者OS至15.3个月，降低患者死亡风险达28%。由中国学者牵头的全球100多家中心共同完成的国际、多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究ASTRUM-005结果显示，创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC可延长患者中位OS达15.4个月，2年OS率达43%（对照组仅7.9%），成为截止目前唯一在SCLC一线治疗中获得肯定疗效的PD-1抑制剂。基于这两项研究，阿得贝利单抗、斯鲁利单抗联合治疗于今年获得NMPA的批准，用于广泛期SCLC的一线治疗。
截止目前，我国共有四款免疫治疗药物获批广泛期SCLC一线治疗的适应症，为临床增添了新的治疗选择。随着免疫治疗在广泛期SCLC治疗地位的确立，免疫治疗开始向局限期SCLC迈进。免疫治疗的加入是否能够提升其疗效？已有Ⅲ期临床研究在进行当中，期待这些研究能够为局限期SCLC带来新的治疗模式。
从“不可靶向”到“群雄逐鹿”，KRAS靶向治疗未来可期
李婧教授：KRAS基因是一种鼠类肉瘤病毒癌基因，于1982年被首次发现，是目前研究最多、最炙手可热的靶点之一。据不完全统计，全球在研的KRAS抑制剂有90余种，其中已有2种获批上市，涉及适应症包括结直肠癌、NSCLC、胰腺癌等。
早期，由于KRAS蛋白的特殊信号传导机制，其一度被认为不可成药的。但第一个针对KRASG12C的药物——Sotorasib的问世（2021年5月），KRAS突变从“不可成药”状态逐渐变为“群雄逐鹿”状态，包括可结合非活性的GDP抑制剂以及结合活性的GTP抑制剂。当然，我们需要面临的客观现实是针对KRASG12C的赛道并不像EGFR、ALK等的平地赛或者速度赛，更像是越野赛或障碍赛。因为随着研究的深入，临床发现，KRASG12C单药治疗效果不如EGFR、ALK抑制剂好。
Sotorasib是首个被FDA批准用于既往经过一线系统治疗的局晚期/转移性KRASG12C突变NSCLC患者的抑制剂。CodeBreak100研究数据显示，Sotorasib治疗的客观缓解率（ORR）为36%，缓解持续时间（DOR）达10个月，疾病控制率（DCR）达80%，中位OS约为12个月。另一个经FDA获批用于KRASG12C突变患者治疗的药物为Adagrasib。KRYSTAL-1研究结果显示，Adagrasib治疗的ORR达42.9%，DCR约80%，中位OS达12.6个月。此外，如GDC-6036、JDQ443、JAB-21822等目前在研的临床数据显示，整体ORR为40%~70%，可见，KRASG12C抑制剂的疗效并不如ALK抑制剂等，其中最主要的原因是共突变的存在。针对这些共突变，临床已经开展了多项研究探索联合治疗模式，包括联合CDK46抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂等。同时，临床还在研究新型治疗药物，如针对KRAS的降解药物、毒素、免疫疗法等。
总之，KRASG12C抑制剂打破了30年不可成药的魔咒，为临床带来了突破性进展。但我们仍然面临着疗效有限的困境。目前临床正在开展多项研究，开发新的靶点药物，通过垂直与水平联合抑制RAS通路的多个节点，及与免疫治疗联合等多种治疗策略，提高疗效，克服耐药。相信未来KRAS的战场一定会波澜壮阔，最终实现长期治愈目标。
因人制宜，治疗中国特色食管癌
贾永旭教授：我国是食管癌高发大国，而河南省不仅是人口大省，也是食管癌高发大省。作为郑大一附院肿瘤内科消化道病区，我们收治患者多为食管癌、胃癌等上消化道肿瘤患者。和西方国家不同，我国约90%的食管癌患者为鳞癌患者。鳞癌与腺癌的发病机制、病理类型等均不相同，因此，我国食管鳞癌患者与西方食管腺癌患者在治疗策略、治疗模式方面亦应不同。我科一直立志追求为中国食管鳞癌患者制定适合的诊疗方案、诊疗策略，这是迫在眉睫的，也是非常重要的。
在化疗时代，临床可用药物非常有限，疗效也非常有限。整体而言，晚期食管鳞癌患者的中位OS可能不足一年，5年OS率为10%~20%，甚至更少。在靶向治疗时代，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的药物主要是曲妥珠单抗、雷莫芦单抗，但这两种药物的数据多来自西方国家，主要针对食管腺癌患者。针对我国食管鳞癌患者的靶向治疗突破不多。
随着免疫治疗药物的出现，尤其是免疫治疗在肺癌、恶性黑色素瘤中取得重要、突破性进展后，临床开始尝试免疫治疗在食管癌领域的应用，并取得了辉煌成就，改写了晚期食管癌的诊疗模式。自2017年开始，免疫治疗从晚期食管癌的三线治疗到二线治疗，再到一线治疗，实现了全覆盖和重大突破，甚至在局晚期食管癌中也取得了非常好的病理完全缓解率。Keynote590、Checkmate648、ORIENT-015等系列大型临床研究都证实化疗联合免疫治疗在晚期食管鳞癌中的疗效及安全性。化疗联合免疫治疗已经成为晚期食管癌一线标准治疗。然而，虽然免疫治疗效果非常好，依然有部分患者对免疫治疗不敏感，或出现免疫耐药，成为免疫后时代，临床需解决的两大问题。
如何克服耐药？临床通常会选择联合治疗，同时耐药机制的探索可能帮助医生更好地进行选择。首先，临床需要考虑是否存在作用通路的改变。如靶向药物曲妥珠单抗耐药后，有时二次活检会发现患者的人表皮生长因子受体-2（HER2）靶点已丢失。那么，免疫治疗过程中，再次活检时，患者体内PD-1/PD-L1水平是否会改变？临床由此提出了耐药后是否进行二次活检的问题。此外，除了PD-1/PD-L1外，免疫治疗抑制剂还有其他很多靶点，临床研究亦在不断尝试，希望未来有更多的免疫检查点参与临床治疗，提高免疫治疗效果。其次，基于冷肿瘤的耐药机制，临床可能会联合抗血管生成药物等，增加杀伤性T细胞浸润，使其变为热肿瘤，或加入放疗、粒子植入、射频消融等加强局部治疗，增加免疫耐受能力。
如何精准筛选免疫获益人群也是临床常面临的问题。KEYNOTE-181研究作为最早的根据食管癌患者不同临床特征设计研究分层的Ⅲ期研究，为如何在免疫治疗中精准分层提供了证据。研究结果显示，亚洲人群的获益更佳，食管鳞癌的获益好于食管腺癌，PD-L1高表达患者的获益好于PD-L1低表达患者。整体而言，目前共识认为，PD-L1表达水平越高，从免疫治疗中获益程度越大。当然，ORIENT-15研究等提示，无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗都能使全人群获益。这可能与不同PD-1/PD-L1抑制剂作用靶点不同，其治疗结局也不相同，期待临床有更多的数据指导用药选择。
现今，食管癌已经告别了“缺医少药”时代。随着免疫治疗取得多项重大突破，晚期食管癌患者也能取得近20个月的OS。但对于临床医生而言，仍面临着诸多挑战。如何提高食管癌患者的早诊早治率？如何更加精准地筛选获益人群？如何克服免疫耐药？如何进行全程管理？未来之路，任重道远，但相信在广大医生的共同努力下，食管癌患者的预后会越来越好。
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