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任胜祥教授：免疫治疗在肺癌领域的实际问题与最新进展

2023年10月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗在临床上已得到广泛应用，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域，老年和驱动基因阳性患者的实践应用与研究进展是临床医生关注的热点话题。近两年来，免疫治疗在围手术期治疗模式方面取得突破，未来在临床应用上将面临新的问题和挑战。本期【肿瘤资讯】特邀同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授就免疫治疗临床应用及最新进展分享观点与发展方向。

任胜祥

主任医师教授博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政主任

IASLC 教育委员会委员
中国医促会胸部肿瘤分会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委
中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员
CSCO 非小细胞肺癌委员会常务委员
CSCO 青年委员会常务委员
CSCO 免疫专家委员会委员

老年肺癌患者可获益于免疫单药或免疫联合治疗

任胜祥教授：肺癌是一种老年性疾病，既往老年的定义为60周岁以上，随着时代逐渐发展，老年年龄的定义正逐步上调。肺癌中位发病年龄为70~75岁，自免疫治疗获批肺癌适应症之后，按照既往60或65岁定义老年患者明显不符合现状。目前已有足够多研究显示出较为一致的结果，年龄对于免疫治疗来说不是问题，不论年轻或年老患者，都能从免疫单药或免疫联合治疗中获益。2022年ASCO大会上FDA开展的一项荟萃分析显示，75岁以上PD-L1高表达人群，免疫单药治疗和免疫联合化疗都能使患者得到明显的获益。是否所有老年患者都获益于免疫治疗？实际上并不尽然，老年患者通常合并多种基础疾病，PS评分较差，研究显示，PS评分较差患者免疫治疗疗效差于评分较好患者，PS评分2~3分患者是否完全不能接受免疫治疗也值得关注。去年ESMO大会上公布了III期随机对照IPSOS研究，近期在Lancet杂志发表，结果显示，PD-L1单药对比化疗可为PS评分2~3分患者带来明显无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。总体上，研究结果一致提示老年患者可从免疫治疗中取得明显获益。老年患者合并PS评分较差时，免疫单药是可选择的治疗方案。

免疫疗法涉足驱动基因突变阳性患者需区分人群，新型双抗类药物未来可期

任胜祥教授：免疫治疗在驱动基因阴性患者领域，包括后线、一线、巩固治疗、围手术期治疗领域均已取得突破性进展。目前有很多研究正在探索免疫治疗在驱动基因阳性患者的数据。已有研究显示，驱动基因阳性也要进一步区分是否对免疫治疗敏感，例如EGFR突变、ALK/ROS1融合及其他融合基因，可能对免疫治疗不敏感，而KRAS突变、BRAF融合接受免疫治疗可能与驱动基因阴性患者没有明显差异。

对于在中国人群中占比较大的EGFR突变来说，已有足够研究显示二线免疫单药疗效不如单药化疗，因此免疫单药一般用于三线或后线治疗。而TKI治疗失败后，能否采用化疗＋免疫模式值得探索。目前研究显示，化疗无论联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗均无明显获益。一项II期研究显示，替雷利珠单抗＋化疗用于EGFR-TKI耐药患者的1年PFS率为23.8%，中位PFS为7.6个月，是目前较好的成绩。提示在这类人群中仍然有部分患者适合接受化疗＋免疫，而具体哪类人群能够接受化疗＋免疫是未来亟需探索的问题。

除化疗联合免疫治疗外，其他治疗策略包括化疗＋免疫＋抗血管生成药物。既往IMpower150亚组分析显示出较好结果。该模式也在ORIENT-31研究中得到验证。目前AK112（一种PD-1/VEGF双抗）＋化疗正在进行相关III期研究，预计未来不久将公布结果。在这类人群中采用免疫＋抗血管生成药物或双抗类药物的治疗策略，期待未来看到更多结果。

除PD-1/PD-L1单抗、双抗类药物外，还有很多其他新型免疫治疗策略，包括个体化疫苗、CAT-T、TCR细胞疗法也正在探索中。对于EGFR突变阳性患者，目前TKI治疗能够使患者PFS得到显著延长，但要根治突变阳性这部分患者，免疫治疗尤其是新型免疫治疗的开发和应用将起到关键作用。

免疫治疗在早期肺癌领域的突破、挑战与未来方向

任胜祥教授：免疫治疗与其他新型治疗策略类似，都是从后线向一线、向III期肺癌、再向围手术期治疗推进。近年来免疫治疗取得的最大成绩是在新辅助和辅助治疗领域。今年有多项研究显示，免疫治疗在新辅助＋辅助领域显示出非常好的结果。免疫治疗在围手术期的疗效似乎优于晚期肺癌，可以看到更好的疗效，生存曲线明显分开。这可能与免疫治疗激活人体T细胞反应密不可分。因为在肿瘤早期阶段，机体免疫功能还没有被破坏，若T细胞功能得到相应恢复，能更好地杀伤肿瘤细胞，可能达到根治肿瘤的目的。

关于围手术期的治疗，已有多项关键性研究取得阳性结果。新辅助治疗领域，CheckMate 816研究显示病理完全缓解（pCR）率可达到24%。辅助治疗领域，IMpower010和KEYNOTE-091显示出免疫联合治疗的无病生存期（DFS）获益。近期Annals of Oncology杂志公布了IMpower010研究OS结果，研究显示，免疫治疗在PD-L1≥50%人群中显示出明显OS获益。在围手术期新辅助＋辅助治疗领域，KEYNOTE-671和Neotorch研究均显示出非常好的疗效。关于替雷利珠单抗的III期RATIONALE-315研究已在新闻发布会上宣布达到主要病理缓解（MPR）主要终点，预计不久会正式公布结果。

面临新辅助/辅助/围手术期治疗领域较多的治疗策略，临床上需要考虑几个方面的问题：第一，新辅助治疗虽然取得了非常好的疗效，但仍有缺陷，包括接受新辅助治疗患者中并不是所有患者最终都接受了手术治疗，CheckMate 816研究显示有近17%患者接受新辅助纳武利尤单抗＋化疗后未接受手术治疗。这提示，在该领域，新辅助治疗模式可能更适合经外科医生评估后不能很好地切除，或切除困难的患者。对于较早期患者，辅助治疗方案在临床上有较大应用空间。

第二，新辅助治疗应选择三个周期还是四个周期，辅助治疗应选择六个月还是一年，或者其他治疗模式，都需要探索。更重要的一点是，目前所有围手术期免疫治疗，都采用所有人群入组的模式，但并不是所有患者都能从围手术期免疫治疗中获益。因此一定需要寻找有效的生物标志物以指导后续药物的应用。

我们中心在探索化疗＋免疫的生物标志物方面开展了非常深入的研究。前期研究发现，采用多重免疫组化方法可评估肿瘤微环境与化疗＋免疫治疗存在明显相关性。后续也发现，血液肿瘤突变负荷（bTMB）能较好地预测化疗＋免疫治疗疗效。最近在Clinical Cancer Research杂志发表的文章也报道了，采用肿瘤自身HLA-I类分子克隆进化特征即HED，能较好地预测化疗＋免疫治疗的疗效。

以上研究提示，生物标志物指导围手术期免疫治疗或晚期免疫治疗时，都需要考虑宿主的某些因素、肿瘤相关的因素以及与微环境相关的因素。通过研究者的共同努力，未来有希望能够找到精准化围手术期免疫治疗方案。期待更多同道能够在该领域开展更加深入的研究。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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吴向荣

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PS评分较差患者免疫治疗疗效差于评分较好患者，PS评分2~3分患者是否完全不能接受免疫治疗也值得关注

2023年10月07日

宋忠全

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受益匪浅，继续学习

2023年10月06日

王晓辉

许昌市人民医院 | 肿瘤科

对于在中国人群中占比较大的EGFR突变来说，已有足够研究显示二线免疫单药疗效不如单药化疗，因此免疫单药一般用于三线或后线治疗。