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【Blood】CLL2-GIVe试验3年结果发布！奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉三联疗法展现强大临床活性

2023年09月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向治疗改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗格局。然而，高危CLL【定义为del（17p）和/或TP53突变】患者的结局仍需改善。CLL2-GIVe（NCT02758665）是一项在德国11个中心进行的开放标签、多中心试验，招募了既往未经治疗的具有del（17p）和/或TP53突变的CLL成人患者。CLL2-GIVe试验将奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉（GIVe方案）联合使用，探索这种限时联合疗法在高危CLL患者中的安全性和有效性，目的是实现更持久和更深入的缓解。近期，CLL2-GIVe试验最新结果在Blood杂志上在线发布^[1]，GIVe方案展现出令人满意的临床疗效，【肿瘤资讯】将相关内容进行精编整理，以飨读者。

论文封面截图

Blood：GIVe方案用于未经治疗的CLLdel（17p）/TP53突变患者

del（17p）是维奈克拉和奥妥珠单抗治疗后PFS较短的危险因素，在del（17p）CLL患者中，4年PFS率仅为53.0%，显著低于其他遗传亚组（74.0%）。在有高危细胞遗传学【del（17p）/TP53突变】的复发/难治性CLL患者中，持续维奈克拉单药治疗至疾病进展可达到持久缓解，且耐受性良好。

限时联合治疗在CLL治疗中是一种极具潜力的治疗策略，目的是减少治疗相关的耐药和治疗相关的毒性。在未经治疗的CLL患者中，伊布替尼和维奈克拉联合治疗达到了较高的完全缓解（CR）和/或未检测到微小残留病（uMRD）率。此外，在对未经选择的一线或复发CLL队列进行的单组试验中，维奈克拉和奥妥珠单抗等三联治疗方案BTKi（伊布替尼、阿可替尼或泽布替尼）显示出有前景的疗效和耐受性。

CLL2-GIVe试验旨在有del（17p）和/或TP53突变的CLL患者中选择性地检验奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉（GIVe方案）三联疗法的疗效与安全性。

研究设计

CLL2-GIVe（NCT02758665）是一项在德国11个中心进行的开放标签、多中心试验，招募了既往未经治疗的具有del（17p）和/或TP53突变的CLL成人患者。患者在第1-6周期接受GIVe诱导治疗，在第7-12周期接受维奈克拉和伊布替尼巩固治疗，巩固治疗后未达到连续检测不到微小残留病（uMRD）的完全缓解（CR）的患者在第13-36周期继续接受伊布替尼单药治疗（图1）。

图1. 研究设计和给药方案

研究者在第4个周期（第1日）、第6、第9、第12个周期（每个周期的第28日）和第15个周期（第1日，最后再分期）评估缓解情况，之后每3个周期评估1次，直至第36个周期后6个月。基线时以及第9、12、15和36个周期进行外周血（PB）MRD监测。在第14周期进行骨髓MRD评估。主要终点是第15周期时的CR率，次要终点包括在12个治疗周期后无疾病进展（PD）的患者比例，总缓解率（ORR），维持治疗结束时的ORR，第9、12和15周期外周血（PB）中的MRD，第15周期骨髓（BM）中的MRD，无进展生存期（PFS），总生存期（OS），无事件生存期（EFS），缓解持续时间，无治疗生存期和至下次CLL治疗的时间，CLL后续治疗评估和安全性。

主要研究结果

2016年9月至2018年8月，筛选出符合条件的患者48例，最终纳入41例。最后一例患者在2022年1月达到研究结束时间点。中位观察时间38.4个月（3.7~44.9个月）。基线时的中位年龄为62岁（范围，35~85岁），24例患者（58.5%）为男性，24例（58.5%）患者存在del（17p）和TP53突变，15例（36.6%）仅有TP53突变，2例患者（4.9%）仅有del（17p）。32例患者（78.0%）的免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）状态未突变。

在第3周期，1例患者因AE（卵巢癌，纳入试验时已存在）停止治疗，40例患者完成了诱导治疗。40例患者中34例在第15周期完成巩固治疗并达到最终再分期。

41例患者中，24例患者（58.5%；95%CI，42.1-73.7；P<0.001）在第15周期的第1天达到CR/CRi（17例[41.5%]CR和7例[17.1%]CRi）;14例患者（34.1%）获得了PR。ORR为100%（24例CR/CRi和17例PR）。36/41例（87.8%）患者在第9、12个周期时获得PBuMRD,32例（78%）在第15个周期时获得PBuMRD。在第36个周期时，18例患者（43.9%）获得uMRD,12例患者（29.3%）在外周血中可检测到MRD（图2）。

图2：ORR、CR率和MRD结果

本研究中位观察时间38.4个月（3.7~44.9个月），共发生9例PFS事件。36个月时的PFS率为79.9%，未达到中位PFS。3例患者死亡（第3周期的1例患者死于回顾性卵巢癌，第9周期的1例患者死于与研究治疗无关的二尖瓣关闭不全加重期间的心力衰竭，1例患者死于在后续治疗中发生Richter转化后的呼吸道感染）。36个月OS率为92.6%，未达到中位OS（图3）。

图3 无进展生存期和总生存期。
（A）PFS:中位观察时间为38.4个月（3.7~44.9个月），共发生9例PFS事件。3年PFS率为79.9%，未达到中位PFS。（B）PFS和del（17p）:在15例仅有TP53突变的患者中没有发生PFS事件（蓝色）。del（17p）和/或TP53突变（红色）患者36个月后的PFS为67.6%（P=0.012）。（C）PFS和IGHV:IGHV突变患者（红色）无疾病进展。在IGHV未突变（蓝色）的患者中，36个月的PFS为74.0%（P=0.147）。（D）OS:发生OS事件3例，3年OS率为92.6%，中位OS未达到。

同时，研究者对以下遗传标记进行了探索性相关分析:IGHV突变状态、del（17p）、TP53突变状态、del（11q）、del（13q）、12三体、复杂核型、NOTCH1、SF3B1、ATM和RSP15的突变。15例无del（17p）的患者，36个月PFS率为100%，而del（17p）患者（cutoff<7.45%）36个月PFS率仅为67.6%。在20例del（17p）<20%的患者中，36个月PFS率为100%;在21例del（17p）≥20%的患者中，36个月PFS为61%（P=0.034）。IGHV突变患者（n=6）均无进展，而IGHV未突变患者的36个月PFS率为74.0%（P=.147;图4c）。39例TP53突变患者中，4例存在1个以上突变，35例仅存在1个突变。

7例患者在第27~42周期出现疾病进展（PD）。3例为淋巴结转移伴血细胞不明显，3例为淋巴结转移伴淋巴细胞增多，1例发生Richter转化。PD事件中，5例患者在最终再分期时达到CR和uMRD,2例患者在PB中达到PR和uMRD（1例患者未进行骨髓分析;1例为骨髓uMRD）。

所有患者均报告了不良事件，大多数AE为1级或2级（75.2%），≥3级AE（23.8％）。从整个治疗期间至研究结束（中位观察时间38.4个月），最常见的3级或5级AE为血液和淋巴系统疾病（58.5%），伴中性粒细胞减少（48.8%）和血小板减少（17.1%），以及感染（19.5%），尤其是泌尿系统和呼吸道感染。最常见的不良反应为胃肠道反应，占85.4%，且多为低级别。另外，14.6%患者出现心房颤动（图4）。

图4：不良事件

Blood杂志同期发布述评：GIVe方案扩宽CLL患者治疗格局

2期CLL2-GIVe试验的3年随访分析发现奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉三联疗法在未治疗的del（17p）和/或TP53突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中具有显著临床活性。

由BCR信号通路抑制剂、BCL2抑制剂和靶向CD20的单克隆抗体组成的三联疗法被视为CLL新的治疗手段。这种疗法理论上能够达到更深的缓解，并减少了对抗癌药物的依赖性。实际研究显示，14个周期后，IVO（伊布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗）三联疗法在治疗效果上可能比AVO（阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗）更显著。

本研究也指出，高危CLL患者，特别是携带TP53缺失和/或突变的患者，对三联疗法的反应可能更佳。这是因为TP53突变和del(17p)的共存会增加耐药性，从而降低治疗效果。

然而，目前针对CLL的三联疗法仍处于研究阶段，临床使用还面临诸多问题，例如确定其相对于单靶点或双靶点药物的效能和毒性，以及评估这种联合疗法是否只适用于特定人群等。

另外，COVID-19大流行还为CLL治疗带来了新的挑战，如需要更多地关注并发症等。在这种背景下，尽管CLL2-GIVe试验的毒性相对较可控，但却需要更多关于药物长期使用的研究。

研究者指出，患有TP53双等位基因缺失的CLL可能需要持续的治疗，而仅携带TP53突变的患者可能仅需要限时治疗。此外，为了达到持久治疗效果，需要更深幅度的疗效（通常比10 ^{- 4} MRD阈值更高）。

虽然Huber等人的GIVe方案可能是第一个针对TP53异常CLL的三联治疗方案，但预计未来随着科研进展，还会有更多新型治疗方法出现。因此，我们期待未来对该方案的进一步探索与分析。

研究者说

本研究的局限性主要是样本量小，限制了亚组比较和相关分析。本试验所示，高危CLL的应答具有异质性。未来的3期试验还可以探讨del（17p）和TP53突变的出现情况，以及在仅有TP53突变（伴IGHV突变）的患者中，维持治疗与限时治疗的作用。对于难治性CLL，可能的后续治疗还需考虑联合嵌合抗原受体T细胞疗法或异基因干细胞移植。

目前仍有少数临床试验专门针对del（17p）/TP53突变的CLL一线治疗或复发难治患者，如正在进行中的3期CLL16（NCT05197192）试验，该研究旨在比较了在高危CLL患者中，阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法与仅维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法的疗效。

总而言之，CLL2-GIVe方案具有可控的安全性，有望成为高危CLL患者的有效、固定持续时间的一线治疗选择。但在未来，我们需要对伴有del（17p）/TP53的CLL进行更多的临床试验，以确定适合每例患者的最佳治疗方案。

参考文献

HUBER H, TAUSCH E, SCHNEIDER C, et al. Final analysis of the CLL2-GIVe trial: obinutuzumab, ibrutinib, and venetoclax for untreated CLL with del(17p)/TP53mut [J]. Blood, 2023, 142(11): 961-72.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee